Il Carcinoma a Cellule di Merkel

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COS'È IL CARCINOMA A CELLULE DI MERKEL?

Il carcinoma a cellule di Merkel (MCC) è un raro e aggressivo tumore della pelle, ad alto rischio di recidive e di diffusione (metastasi) in tutto il corpo, con la maggior parte delle recidive che si verificano entro due anni dalla diagnosi del tumore primario. Mentre la malattia è 30 volte più rara del melanoma (una stima di 0,24 casi per 100.000 persone negli Stati Uniti), essa risulta fatale in circa 1 su 3 pazienti rispetto a 1 su 6 per il melanoma.

MCC insorge più frequentemente sulle zone fotoesposte in individui di pelle chiara di età superiore ai 50 anni. Il suo nome deriva dalla somiglianza di queste cellule tumorali alle normali cellule di Merkel nella pelle che si pensa siano associate alla sensazione del tatto. Le cellule di Merkel normali sono state descritte per la prima volta più di100 anni fa da Friedrich Merkel.

Figura 1: Cellule di Merkel normali nella cute: In questa figura di una sezione di cute, le cellule di Merkel normali sono evidenziate in rosso e sono connesse ai nervi in giallo. Le strutture disegnate includono l’epidermide (terzo superiore), il derma (medio), e lo strato adiposo più profondo contenente il tessuto adiposo. In rosso le arterie e in blu le vene. Disegno copyright Paul Nghiem & Quade Medical Group


Quali sono le cause del Carcinoma a Cellule di Merkel - Cause

La soppressione immunitaria e MCC sono fortemente legati. Gli individui i cui sistemi immunitari sono cronicamente soppressi (come ad esempio pazienti affetti da HIV o coloro che hanno ricevuto trapianti di organi e devono prendere farmaci immuno-soppressori) sono 15 volte più a rischio di sviluppare MCC rispetto a quelli che non sono immunosoppressi. Il carcinoma a cellule di Merkel si verifica ad un'età significativamente più giovane nei pazienti che hanno subìto trapianti di organi e infezioni da HIV; circa il 50 per cento di MCC in pazienti immunodepressi si verifica prima dei 50 anni.

Le prove scientifiche evidenziano anche un forte legame tra MCC ed esposizione (UV) alla luce ultravioletta. MCC è fortemente associato con carcinoma a cellule squamose (SCC), carcinoma a cellule basali (BCC) e la malattia di Bowen (una prima, superficiale variante di SCC), che sono tutti più frequentemente causati dall'esposizione ai raggi UV. Pazienti affetti da psoriasi trattati con luce UVA e psoraleni (sensibilizzanti che rafforzano gli effetti della luce UV) sono circa 100 volte più a rischio di incidenza di MCC rispetto alla popolazione generale.

L’ esposizione ai raggi UV è in realtà una doppia minaccia: non solo danneggia la pelle, aumentando il rischio di tumore della pelle, ma sopprime anche il sistema immunitario, riducendo la sua capacità di riparare i danni alla pelle e di riconoscere e combattere i tumori della pelle e altre malattie.

Insieme con le radiazioni UV, altri fattori possono sopprimere il sistema immunitario, quali i farmaci utilizzati nei trapianti, il virus da immunodeficienza acquisita come l'HIV, malattie autoimmuni come l'artrite reumatoide e alcune neoplasie come la leucemia linfatica cronica o linfoma.

I pazienti con questi diversi tipi di soppressione immunitaria sono due volte più a rischio di morire di MCC rispetto ad individui con sistema immunitario competente. Ciò suggerisce che il sistema immunitario non solo aiuta a prevenire lo sviluppo di MCC, ma aiuta anche a prevenire la sua metastatizzazione.

Nel 2008, gli scienziati dell'Università di Pittsburgh hanno scoperto un "poliomavirus delle cellule di Merkel" - un virus presente in circa l’ 80 per cento dei tumori MCC, ma in meno del 10 per cento dei melanomi e altri tumori della pelle. La maggior parte delle persone entra in contatto con il poliomavirus (membri di una famiglia di virus a doppia elica di DNA) prima dei  20 anni. Quando il poliomavirus delle cellule di  Merkel infetta una cellula, produce proteine che possono causare la crescita fuori controllo delle cellule (divisione), promuovendo così l’insorgenza  del tumore . Tuttavia, circa il 20 per cento dei tumori MCC non hanno questo virus o non manifestano la sua costante presenza, indicando che esso non è necessario nello sviluppo di tutti i casi di MCC. Inoltre la maggior parte delle persone presenta il poliomavirus per tutta la vita ma non svilpuppa mai MCC. Un’ ipotesi  potrebbe essere che nonostante la presenza di poliomavirus in alcuni individui, potrebbero essere necessari altri fattori per avviare la crescita del tumore, quali  l'esposizione ai raggi UV e l’immunosoppressione.
 

CARCINOMA A CELLULE DI MERKEL - Fattori di rischio e segnali di pericolo

I principali fattori di rischio per il carcinoma a cellule di Merkel sono:

  • età superiore ai 50 anni (la maggior parte dei pazienti ha più di 70 anni di età)
  • sesso maschile
  • pelle chiara
  • esposizione ai raggi ultravioletti dai lettini abbronzanti e
  • soppressione immunitaria

I carcinomi a cellule di Merkel sono di solito curabili quando rilevati e trattati in una fase precoce. Ma dal momento che sono spesso aggressivi e possono crescere rapidamente, la diagnosi precoce e l’asportazione tempestiva sono particolarmente importanti. Questi tumori di solito appaiono come lesioni solide, indolori o noduli in una zona esposta al sole (circa il 48 per cento delle volte sulla testa e sul collo, ma spesso sulle palpebre). Essi sono tipicamente di colore rosso, blu, viola o color pelle e di dimensioni variabili (più comunemente inferiori a 20 mm di diametro). La dimensione media al momento della diagnosi è circa il diametro di un centesimo (17 mm).

Figura 2. Carcinoma a cellule di Merkel. Recidiva locale, fronte.
Figura 3. Carcinoma a cellule di Merkel, Tumore primario, braccio inferiore.


E’ fondamentale che voi e il vostro medico siate alla ricerca di tali segni, e di ogni eventuale lesione nuova o modificata sulla pelle, se la nuova lesione o il cambiamento di una preesistente appare particolarmente evidente. Ciò è ancora più importante se già avete avuto un MCC. Prestate particolare attenzione a qualsiasi zona precedentemente trattata, e, alla comparsa di qualsiasi macchia sospetta, lasciate che il vostro medico vi visiti immediatamente.

Alcuni medici usano l'acronimo "AEIOU" per riassumere la combinazione di fattori di rischio e segnali di pericolo che richiedono un attento esame e un aiuto nella diagnosi precoce:

  • A: asintomatica / mancanza di tenerezza
  • E: in rapida espansione
  • I: soppressione immunitaria
  • O: più di 50 anni
  • U: pelle chiara/esposta ai raggi ultravioletti


CARCINOMA A CELLULE DI MERKEL – Stadi

I medici consigliano di solito una tecnica chiamata biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) per pazienti con carcinoma delle cellule di Merkel, indipendentemente dalle dimensioni del tumore, per determinare se la malattia si è diffusa (metastasi) ai linfonodi. Minimamente invasiva, con un basso rischio di effetti collaterali, la tecnica è molto importante nel determinare la prognosi di un paziente, poiché le cellule cancerose, una volta raggiunti i linfonodi, possono facilmente diffondersi attraverso i vasi linfatici, passare nel flusso sanguigno e viaggiare attraverso il corpo. Questi linfonodi sono piccoli rigonfiamenti del sistema linfatico in cui si formano i linfociti (globuli bianchi) e dove viene filtrata la linfa, un liquido incolore che contiene i globuli bianchi del sangue. La linfa bagna i tessuti, drenando nel flusso sanguigno attraverso i vasi linfatici.

Cosa succede durante una biopsia del linfonodo sentinella

  • Per eseguire una biopsia del linfonodo sentinella, l'equipe medica inizia con l'identificazione (localizzazione) del linfonodo sentinella, utilizzando una tecnica nota come linfoscintigrafia o mappatura linfatica. Essi iniettano un tracciante radioattivo e / o un colorante blu nella sede del tumore, poi il tracciante e il colorante viaggiano attraverso i vasi linfatici dal tumore all’area di linfonodi locali più vicini. Uno strumento che rileva il tracciante mappa il percorso dal tumore al linfonodo sentinella, il primo di tre linfonodi dell’area indagata. Eventuali cellule tumorali diffuse dal tumore originario molto probabilmente hanno seguito questo stesso percorso.
  • Il chirurgo rimuove il linfonodo sentinella. Poi, in un laboratorio, un medico lo esamina al microscopio, alla ricerca di cellule tumorali.
  • Se la biopsia rivela eventuali cellule tumorali, il chirurgo rimuove tutti gli altri linfonodi locali dalla stessa area, o, in taluni casi, utilizza la radioterapia per distruggerli.

Vantaggi della biopsia del linfonodo sentinella

  • E 'ancora controverso se la biopsia del linfonodo sentinella, seguita da escissione di tutti i linfonodi dell’area linfonodale locale se la biopsia rivela la loro compromissione, in realtà prolunga la sopravvivenza. Tuttavia, i medici raccomandano ancora di routine questa tecnica dal momento che le cellule cancerose raggiungono i linfonodi in circa 1 su 3 pazienti MCC, e spesso non sono rilevabili al solo esame fisico. I medici ritengono che la mappatura linfatica e SLNB soddisfano alcuni obiettivi importanti per i pazienti MCC:
  • La mappatura linfatica identifica la regione più probabile in cui le cellule tumorali possono essersi diffuse.
  • Una biopsia del linfonodo sentinella rivela "micrometastasi", cellule metastatiche che non sono visibili ad occhio nudo e non possono essere rilevate attraverso un esame fisico standard.
  • I risultati del SLNB possono aiutare il medico a determinare la prognosi: Se il linfonodo sentinella risulta negativo, i pazienti hanno un tasso di sopravvivenza di circa l’ 80 per cento a 5 anni. Se risulta positivo, i pazienti hanno un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 50 per cento.
  • I risultati aiutano i medici a valutare lo stato di avanzamento del tumore e a valutare la necessità di un ulteriore trattamento. Aiutano a guidare la scelta del trattamento.
  • La rimozione dei linfonodi cancerosi e / o istituire un ciclo di radioterapia aiuta a prevenire le recidive locali.

Fasi del Carcinoma a Cellule di Merkel

Una volta completati tutti gli esami, asportazione del tumore primario, biopsia del linfonodo sentinella e qualsiasi altro test eseguito (compresi i test di imaging e analisi del sangue), l'oncologo determinerà lo stadio della malattia. La stadiazione rappresenta quanto è avanzato e diffuso il tumore. Esso prende in considerazione fattori quali:

  • spessore del tumore, ulcerazione e tasso di crescita (tasso mitotico).
  • se il tumore ha raggiunto i linfonodi vicini e quanti linfonodi sono coinvolti.
  •  se le cellule tumorali si sono diffuse al di là dei linfonodi a sedi distanti.
  • quali aree e organi del corpo sono coinvolti.

La scelta dei trattamenti dipende direttamente dalla fase in cui si trova il tumore. Non esiste un sistema di stadiazione universale per MCC ma oggi il sistema più utilizzato è il sistema TNM (Comitato Americano Congiunto sul Cancro (AJCC), dove T sta per il tumore primario (originario), (dimensioni, tasso di crescita e altri fattori) , N indica diffusione ai linfonodi locali (e l'estensione del coinvolgimento linfonodale) e M indica metastasi a distanza (diffusione in zone del corpo, linfonodi e organi al di là dei linfonodi locali). Il sistema AJCC prevede cinque fasi:

  • Fase 0: tumori in situ (tumori superficiali che non hanno oltrepassato l'epidermide, lo strato più esterno della pelle).
  • Fase I e Fase II: tumori di cui si ignora l’invasione dei linfonodi locali, considerando di fase I i tumori relativamente piccoli e a basso rischio e di fase II i tumori più grandi e ad alto rischio.
  • Fase III: tumori che hanno invaso i linfonodi locali, ma non oltre.
  • Fase IV: metastasi a distanza, tumori le cui cellule tumorali si sono diffuse in aree del corpo lontane, linfonodi o organi al di là dei linfonodi locali. 

Ognuna di queste fasi, inoltre, è suddivisa più precisamente in base al rischio più o meno alto a seconda delle diverse caratteristiche del tumore primario, metastasi linfonodali e / o metastasi a distanza.
 

CARCINOMA A CELLULE DI MERKEL - Opzioni di Trattamento

Il trattamento del carcinoma a cellule di Merkel si basa principalmente sulla fase della malattia, così come la salute generale del paziente. Fino ad oggi, i trattamenti di base per MCC sono stati escissione chirurgica, radiazioni e chemioterapia.

In tutte le fasi di MCC, i medici raccomandano la completa asportazione del tumore primitivo (originario) confermato dall’esame istologico. Dopo l'escissione chirurgica, se il rischio di recidiva o di diffusione ai linfonodi locali è alto (a causa di fattori come ad esempio un tumore primario di grandi dimensioni, escissione incompleta o un paziente con immunosoppressione) il medico di solito consiglia di trattare la lesione con un ciclo di radioterapia. In realtà, molti medici raccomandano un ciclo di radioterapia per tutti i pazienti con diagnosi di MCC. Questo può distruggere eventuali cellule tumorali che non sono rilevabili all’esame fisico e può essere utile per aiutare a prevenire le recidive o la diffusione del tumore ai linfonodi locali o oltre. Il carcinoma a cellule di Merkel è particolarmente sensibile alla radioterapia.

Se il tumore ha raggiunto il bacino dei linfonodi locali, i medici generalmente irradiano e/o asportano chirurgicamente tutti i linfonodi locali, riducendo così il rischio di una recidiva e possibilmente prevenendo metastasi a distanza. Nella maggior parte dei casi, i pazienti senza evidenza di interessamento dei linfonodi devono essere sottoposti ad una procedura chiamata biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) per verificare se le cellule cancerose hanno raggiunto il bacino dei linfonodi locali. A differenza di altri tumori della pelle, MCC spesso si diffonde ai linfonodi vicini anche se essi non sono rilevabili all’esame clinico. Anche un piccolo MCC ha una probabilità di circa il 30 per cento di essersi diffuso ai linfonodi vicini già al momento della diagnosi. (In confronto, la possibilità che un melanoma si sia diffuso ai linfonodi al momento della diagnosi è solo dell'1 per cento.)

I risultati della biopsia del linfonodo sentinella sono importanti per aiutare il medico a determinare la prognosi di un paziente e il trattamento futuro. Se il test è negativo, non è necessario nessun ulteriore trattamento. Se il test è positivo, i medici più spesso asportano il resto dei linfonodi nel bacino interessato e spesso fanno eseguire un ciclo di radioterapia sul bacino stesso dopo che tutti i linfonodi sono stati rimossi. A seconda di ulteriori test, possono essere presi in considerazione anche altri trattamenti.

I medici di solito raccomandano la chemioterapia solo per i pazienti il cui tumore si è diffuso in siti distanti, come organi quali polmoni o fegato. Una varietà di chemioterapici sono stati utilizzati per MCC in stadio avanzato, con vari (e spesso limitati) successi. Purtroppo spesso hanno effetti collaterali importanti. Non ci sono studi clinici controllati che abbiano dimostrato di aumentare la sopravvivenza, anche se possono portare spesso a brevi remissioni. I medici possono utilizzare la chemioterapia anche solo per ridurre le dimensioni di un tumore o per migliorare il dolore e la qualità di vita del paziente.

L'ultima ricerca si è concentrata sulla promozione della capacità del sistema immunitario di attaccare le cellule tumorali. I primi studi sono stati particolarmente promettenti con immunoterapie "blocco dei checkpoint", che bloccano alcuni recettori che inibiscono o "controllano" la produzione delle cellule T per prevenire reazioni infiammatorie e autoimmuni eccessive e potenzialmente pericolose.

Una di queste terapie in fase di studio, già approvata dalla FDA per il melanoma avanzato, è Pembrolizumab (KeytrudaR), che blocca un recettore immuno-inibitore chiamato morte programmata-1 (PD-1). Bloccando PD-1, Pembrolizumab può rilasciare ondate di cellule T che attaccano le cellule tumorali. Pembrolizumab ha avuto un successo entusiasmante con pazienti affetti da melanoma, a volte la sopravvivenza aumenta di molti anni e spesso la malattia va in remissione a lungo termine. Essa ha mostrato risultati promettenti anche in alcuni casi di MCC avanzato. In un piccolo studio iniziale di 26 pazienti con MCC avanzato, 14 (56 per cento) hanno risposto al trattamento con Pembrolizumab, mentre 4 pazienti hanno avuto remissione completa. La maggior parte dei pazienti che hanno risposto positivamente mostrava il poliomavirus delle cellule di Merkel, il che suggerisce che gli antigeni del virus potrebbero aver migliorato la risposta terapeutica. Anche se lo studio non è stato progettato specificamente per determinare se Pembrolizumab potrebbe bloccare il poliomavirus MCC, i risultati hanno mostrato che il trattamento è stato efficace in tal senso, e gli studi futuri potranno verificare se questo e altri trattamenti possono avere come obiettivo il poliomavirus.

Un'altra terapia che può bloccare i checkpoint che attualmente è allo studio su pazienti MCC è Avelumab, che blocca il ligando-morte programmata 1 (PD-L1), la molecola che si lega al PD-1 sulle cellule tumorali, formando il complesso che inibisce l'attivazione delle cellule T. Proprio come Pembrolizumab rilascia cellule T, bloccando PD-1, Avelumab rilascia cellule T, bloccando PD-L1.

Sulla base dei risultati di un trial multicentrico globale di Fase II di 88 pazienti con carcinoma metastatico MCC pubblicato su Lancet Oncology nel mese di ottobre del 2016, nel mese di novembre del 2016 la US Food and Drug Administration (FDA) ha concesso "Priority Review" per Avelumab per accelerare il processo di approvazione. Lo stato di Priority Review riduce il tempo di revisione da 10 mesi a 6 mesi dal giorno del deposito. Tale stato viene concesso a farmaci che possono offrire grandi progressi nel trattamento o possono fornire un trattamento nei casi in cui non esiste una terapia adeguata. La speranza è quella di ottenere l'approvazione della FDA e rendere Avelumab ampiamente disponibile il più presto possibile.

Follow-up

Se siete pazienti con MCC, voi e il vostro medico dovete monitorare attentamente la pelle per il resto della vita. Il follow-up consigliato subito dopo la diagnosi è ogni mese per 6 mesi, ogni 3 mesi per i successivi 2 anni e successivamente ogni 6 mesi.

Sfide nella Diagnosi e nel Trattamento

Diagnosi e trattamento del carcinoma a cellule di Merkel sono difficili. I pazienti così come i medici possono inizialmente confondere questi tumori con lesioni benigne. Infatti, al momento della biopsia, il 58 per cento dei tumori MCC non è diagnosticato o addirittura è considerato una neoformazione benigna. La diagnosi presunta più frequente è una cisti o follicolite (gonfiore da follicoli piliferi infiammati).

In alcuni casi, il tumore a cellule di Merkel insorge in sedi corporee che sfuggono al rilevamento, facendo ritardare la diagnosi. Circa il 5 per cento di MCC si verifica sulle mucose, come la bocca, le cavità nasali e la gola, dove è difficile osservarli prima che la malattia sia già avanzata In uno studio, il 14 per cento di MCC è stato inizialmente diagnosticato come prima diagnosi già nei linfonodi , senza aver mai evidenziatp il tumore cutaneo originario.

Dal momento che MCC è un tumore particolarmente aggressivo, ritardi nella sua rilevazione possono portare a diagnosi tardiva e ritardato trattamento, con un’alta incidenza di recidive e minori possibilità di successo terapeutico.
 

CARCINOMA A CELLULE DI MERKEL - Linee guida di prevenzione

Un importante contributo allo sviluppo del carcinoma a cellule di Merkel è un ridotto funzionamento del sistema immunitario, dunque è sempre importante adottare uno stile di vita sano e mantenere il sistema immunitario competente. E poiché l’esposizione alle radiazioni ultraviolette (UV) è ritenuta la causa primaria della malattia, è importante evitare la sovraesposizione UV. Ciò è particolarmente vero se avete già avuto un MCC, o se qualche membro della famiglia ha avuto la stessa malattia o qualsiasi altro tumore della pelle.

Per proteggersi, è necessario adottare queste abitudini come routine quotidiana nella cura della salute:

  • Cercare l'ombra, in particolare negli orari 10:00-16:00.
  • Non scottarsi.
  • Evitare l’abbronzatura e mai usare lettini abbronzanti UV.
  • Coprirsi con vestiti, tra cui un cappello a tesa larga e occhiali da sole con filtro UV.
  • Utilizzare una crema solare ad ampio spettro (UVA / UVB) con un SPF di 15 o superiore ogni giorno. Per intense attività all'aperto, utilizzare una crema solare ad ampio spettro (UVA / UVB) resistente all'acqua, con un SPF di 30 o superiore.
  • Applicare 1 oncia (2 cucchiai) di protezione solare per tutto il corpo 30 minuti prima dell’esposizione. Riapplicare la crema ogni due ore o subito dopo il bagno o una sudorazione eccessiva.
  • Tenere i neonati lontani dal sole. Filtri solari dovrebbero essere usati sui bambini di età superiore ai 6 mesi.
  • Esaminare la superficie cutanea dalla  testa ai piedi ogni mese.
  • Vedere il proprio medico ogni anno per un esame specialistico della pelle  [Per coloro che hanno già avuto un MCC,il follow-up consigliato dopo il trattamento è ogni mese per 6 mesi, ogni 3 mesi per i successivi  2 anni, e ogni 6 mesi nel futuro.]