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Domande e risposte con Paul Nghiem, MD, PhD

Immagine del profilo di Paul Nghiem

La Skin Cancer Foundation ha parlato con Paul Nghiem, MD, PhD, dei progressi storici nell'individuazione, nel monitoraggio e nel trattamento dei pazienti con carcinoma a cellule di Merkel (MCC), un tumore della pelle raro ma pericoloso. Il Dr. Nghiem (pronunciato NEE-em) è George F. Odland Endowed Chair e capo di Dermatology presso l'Università di Washington a Seattle. È uno dei maggiori esperti di MCC negli Stati Uniti

Domande e risposte

D: Il melanoma uccide più persone di qualsiasi altra forma di cancro della pelle. Ma mentre il carcinoma a cellule di Merkel (MCC) è molto più raro del melanoma, è più pericoloso caso per caso. Cosa lo rende più pericoloso?   

R: Gli MCC precoci sono in genere molto meno cospicui dei melanomi precoci. Non sembrano preoccupanti, quindi spesso finiscono per essere rilevati in una fase più avanzata, quando si sono metastatizzati (diffusi) in altre parti del corpo e sono più difficili da curare. Al contrario, molti melanomi si trovano effettivamente allo stadio in situ (stadio 0), quando sono contenuti nello strato più superficiale della pelle (epidermide) e non hanno invaso gli strati più profondi. Questi melanomi in situ sono facili da trattare e non hanno praticamente alcuna possibilità di metastasi. Ma su più di 1,000 casi di MCC che stiamo seguendo, abbiamo avuto solo due lesioni in situ. È molto raro individuarli in un momento così precoce.

Quando trovi per la prima volta un melanoma o un tumore MCC, la preoccupazione iniziale è se le cellule tumorali possano essersi metastatizzate dalla lesione (il tumore primario) ai linfonodi più vicini. Il modo standard per verificarlo oggi è il biopsia del linfonodo sentinella (SLNB). In questo test, il medico verifica che nessuna cellula tumorale si sia diffusa ai linfonodi rimuovendo ed esaminando al microscopio i primi linfonodi vicini che ricevono il drenaggio del fluido linfatico dal tumore primario. Con il melanoma, nella maggior parte dei casi, il tumore è piccolo e in uno stadio abbastanza precoce da non richiedere un SLNB poiché è molto improbabile che abbia metastatizzato. Tuttavia, anche il più piccolo MCC, di soli quattro o cinque millimetri di diametro, ha una probabilità del 15% di essersi diffuso ai linfonodi o oltre, quindi consideriamo di fare un SLNB anche se un MCC è molto piccolo.

D: Cosa possono fare le persone per scoprire più di queste lesioni quando sono prontamente curabili? Come possono riconoscere prima i potenziali MCC?

R: I classici segni ABCDE del melanoma non funzionano per il carcinoma a cellule di Merkel. Invece, abbiamo l'acronimo, A E I O U, che può aiutare con il riconoscimento precoce: Asintomatico/mancanza di tenerezza; Exspandere rapidamente; Isoppressione immunitaria; Odi età inferiore a 50 anni; e Ulpelle esposta ai raggi ultravioletti/chiara. Circa il 63 percento dei pazienti con MCC ha lesioni in rapida espansione e quasi il 90 percento ha tre o più delle caratteristiche AEIOU. È importante notare, tuttavia, che molte lesioni con molte delle caratteristiche AEIOU non risultano essere MCC: alcune sono benigne e altre possono essere un diverso tumore della pelle.

Carcinoma a cellule di Merkel sulla palpebra sinistra di una donna anziana
Carcinoma a cellule di Merkel

Foto per gentile concessione di Paul Nghiem, MD, PhD

D: Una volta che un MCC ha metastatizzato ai linfonodi o oltre, quali sono le possibilità di sopravvivenza del paziente?

R: È difficile dirlo in questo momento, perché grazie ai nuovi trattamenti, la sopravvivenza sta cambiando rapidamente in meglio. Mi sentivo senza speranza se qualcuno sviluppava un MCC metastatico, ma ora chiaramente non è senza speranza. Ci sono stati grandi cambiamenti nel campo, con una reale possibilità di cura o quasi cura per MCC avanzato. Ora sento che almeno la metà dei pazienti con MCC metastatico sarà trattata efficacemente.

D: Quali trattamenti hanno fatto la differenza?

R: In passato abbiamo curato il carcinoma a cellule di Merkel avanzato con la chemioterapia. Questo approccio ridurrebbe i tumori in oltre la metà dei casi, ma il beneficio durerebbe in media solo tre mesi. Quando il cancro è tornato, era resistente a molti farmaci e il sistema immunitario era stato soppresso dalla chemioterapia, aggravando i problemi di quello che è un cancro molto sensibile al sistema immunitario. Tuttavia, gli inibitori del checkpoint sono una nuova entusiasmante classe di immunoterapie (trattamenti che aumentano la capacità del sistema immunitario di combattere una malattia) e sono diventati lo standard di cura per il MCC avanzato. Bloccando i recettori proteici che normalmente tengono sotto controllo il sistema immunitario, questi farmaci stimolano le cellule T a combattere il tumore.

Nel marzo 2017, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato un farmaco immunostimolante, avelumab (Bavencio), per il trattamento di adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con MCC metastatico. L'approvazione della FDA, la prima in assoluto per il MCC avanzato, si è basata sui dati di uno studio clinico in cui il 33% dei pazienti ha sperimentato una riduzione completa o parziale dei loro tumori, anche se tutti avevano precedentemente ricevuto la chemioterapia per il loro MCC. Studi successivi su avelumab hanno mostrato tassi di risposta più elevati quando somministrato come terapia di "prima linea" (prima della chemioterapia), con circa il 50% dei pazienti che ne trae beneficio.

Iniettato per via endovenosa, avelumab stimola le cellule T bloccando una molecola chiamata PD-L1 (ligando della morte programmata 1) che si lega a PD-1 per inibire queste cellule immunitarie critiche.

Nel 2018, il pembrolizumab (Keytruda) approvato dalla FDA per il trattamento del MCC, dopo uno studio su pazienti con MCC localmente avanzato o metastatico ricorrente che non avevano ricevuto precedente la terapia sistemica per la malattia ha mostrato un 56%. obiettivo tasso di risposta (ORR). 

Nel 2023, la FDA concesso l'approvazione accelerata a retifanlimab-dlwr, anche un PD-1 inibitore, come trattamento per adulti con anticipo metastatico o ricorrente localmented MCC. La sua sLa sicurezza e l'efficacia erano basate sui dati dello studio POD1UM-201 che ha valutato il trattamento negli adulti con MCC metastatico o ricorrente localmente avanzato che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica per la malattia. Quei pazienti hanno mostrato un ORR del 52%. 

Mi sentivo senza speranza per i pazienti con MCC metastatico. Ora, chiaramente non è senza speranza.

D: C'è un ordine preferito in cui i trattamenti dovrebbero essere somministrati adesso? Devi somministrare prima la chemioterapia o le radiazioni, prima di utilizzare una delle terapie di blocco del checkpoint? 

R: Fino a poco tempo fa, la chemioterapia era la terapia di prima linea. Ma se tratti il ​​MCC avanzato con un inibitore del checkpoint prima di fare la chemioterapia, circa il 60% dei pazienti risponde. Se aspetti che il paziente abbia fallito un ciclo di chemioterapia, sembra che circa il 40% dei pazienti risponda. E dopo due o più cicli di chemioterapia, circa il 20% dei pazienti risponde. Quindi, di solito l'approccio giusto ora sembra essere quello di utilizzare prima il farmaco immunostimolante, quindi decidere cosa fare dopo in base alla risposta. Alcuni pazienti avranno una risposta completa, con remissione totale della malattia. I tumori di alcuni pazienti risponderanno parzialmente, spesso diminuendo del 70 percento nel volume del tumore, che è ancora una risposta importante. Molti di questi pazienti finiscono per avere un basso livello di malattia che non pregiudica affatto la loro salute. Una donna che ho trattato di recente ha avuto una risposta parziale per un anno, poi è cambiata in una risposta completa. Ma di solito, se il farmaco funziona, la risposta arriva velocemente (entro 1-2 mesi) e la maggior parte delle risposte dura ben oltre un anno. Tuttavia, non siamo sicuri di cosa accadrà quando il farmaco verrà interrotto.

Poiché avelumab è ora approvato dalla FDA per MCC che è stato o non è stato precedentemente trattato con chemioterapia, ora viene utilizzato preferenzialmente come terapia di prima linea per MCC metastatico, mentre la chemioterapia non è favorita nella maggior parte dei casi. I dati attuali suggeriscono che la terapia immunitaria funziona meglio se somministrata prima della chemioterapia, che tende a sopprimere il sistema immunitario e rendere i tumori più resistenti a una varietà di trattamenti.

Sebbene la chemioterapia non sia più il solito trattamento di prima linea, in alcuni casi le radiazioni possono essere utilizzate con vantaggio all'inizio del gioco. Può sinergizzare bene con l'immunoterapia. Il sistema immunitario è più efficace nell'eliminare i piccoli tumori rispetto ai grandi tumori e le radiazioni possono ridurre efficacemente i tumori. Se la risposta alla terapia immunitaria non è completa, le singole lesioni che non rispondono a volte possono essere trattate con un po' di radioterapia per facilitare il lavoro del sistema immunitario.

D: E le altre terapie di blocco del checkpoint approvate dalla FDA per il melanoma, nivolumab (Opdivo®) e la combinazione ipilimumab (Yervoy®)-nivolumab? Vengono processati anche per MCC?

R: È disponibile una quantità crescente di dati su come funziona la combinazione "ipi-nivo" in MCC. La sua principale applicazione è stata per i pazienti che non rispondono a un singolo agente immunostimolante (avelumab o pembrolizumab). Per tali pazienti "refrattari", sembra che la combinazione ipi-nivo possa aiutare in circa il 20-30% dei casi. Al contrario, ipi-nivo di solito non viene utilizzato inizialmente perché il tasso di risposta approssimativo di circa il 60% per pembrolizumab o avelumab da soli è piuttosto elevato e l'inclusione di ipilimumab (Yervoy) nella terapia immunitaria è ben nota per aggiungere effetti collaterali significativi rispetto a un singolo PD -1 farmaco via via (come avelumab o pembrolizumab.).

D: Cosa succede dopo se nessuna delle terapie checkpoint iniziali funziona?

R: Questa è una vasta area di interesse e ricerca. Come notato sopra, la combinazione "ipi-nivo" può aiutare in circa il 20-30% dei casi di MCC che non rispondono a una singola terapia del checkpoint immunitario. È anche possibile che le iniezioni locali di terapie immunostimolanti possano essere combinate con un agente sistemico come l'immunoterapia. Altri approcci in fase di esplorazione includono la somministrazione ai pazienti di cellule T killer specifiche per il cancro geneticamente ottimizzate, simili alle cellule "CAR-T" che si sono dimostrate utili per alcuni tumori del sangue.

D: Hai detto che ti aspetti che circa la metà dei pazienti faccia bene con le terapie di blocco del checkpoint. Ciò suggerisce che circa la metà non lo farà. Dal momento che si tratta di trattamenti costosi con alcuni effetti collaterali potenzialmente gravi, esiste un modo per sapere in anticipo quali pazienti ne trarranno beneficio, in modo da poter avviare i non responsivi previsti con un trattamento più vantaggioso?

R: Sebbene più della metà dei pazienti risponda, per circa il 40% dei pazienti il ​​cancro continua a progredire come se non si stesse somministrando alcun trattamento. Noi e molti altri stiamo lavorando molto duramente per risolvere questo problema e sono lieto di poter dire che ci sono progressi in questo settore dopo più di cinque anni di lavoro. Sembra che i pazienti che hanno un buon numero di cellule T specifiche per il cancro nel sangue abbiano molte più probabilità di rispondere agli inibitori del checkpoint rispetto a quelli che non lo fanno. Affascinante, il numero di cellule T specifiche del cancro nei tumori non prevede la risposta. Per usare un'analogia di battaglia militare, sembra che il numero di truppe effettive disponibili come backup (nel sangue) sia fondamentale per vincere la guerra. Al contrario, il numero che troviamo sul campo di battaglia (nel tumore), non è importante. Questi risultati suggeriscono che se possiamo aumentare il numero di cellule T specifiche per il cancro disponibili per il paziente, potremmo essere in grado di aiutarlo a combattere meglio il cancro.

D: E dopo che è stato somministrato un ciclo di trattamento? C'è un modo per sapere in anticipo se il cancro sta iniziando a ripresentarsi? 

R: Abbiamo fatto passi da gigante in questo settore. Il nostro team ha sviluppato un esame del sangue, che cerca alcuni anticorpi contro il poliomavirus delle cellule di Merkel nel sangue, in modo da poter rilevare eventuali recidive precocemente, quando il tumore sarà più efficacemente curabile (vedi www.merkelcell.org/sero).

Nel 2008, Patrick S. Moore, MD e Yuan Chang, MD hanno scoperto che la maggior parte dei carcinomi a cellule di Merkel sono in parte causati da un virus. (Anche la luce solare gioca spesso un ruolo.) Troviamo questo poliomavirus a cellule di Merkel in circa l'80% dei tumori MCC. Quando questo virus infetta le cellule, produce oncoproteine ​​(proteine ​​che promuovono il cancro) che possono causare una crescita incontrollata delle cellule. Facciamo l'analisi del sangue a intervalli diversi, a partire dal momento della diagnosi, e se il numero di anticorpi contro queste proteine ​​del poliomavirus aumenta, indica fortemente che il paziente sta avendo una recidiva.

Ora stiamo usando questo test di routine, perché è molto utile nella gestione dei pazienti nel tempo. Circa la metà dei pazienti non produce nessuno di questi anticorpi e in realtà ha un rischio superiore di circa il 40% di recidiva del MCC rispetto a quelli che producono gli anticorpi, quindi sappiamo che dobbiamo seguirli da vicino con altri approcci. Per i pazienti che producono gli anticorpi è relativamente semplice: se il cancro non si ripresenta, gli anticorpi diminuiscono rapidamente e nella maggior parte dei casi non sono rilevabili entro un anno dal trattamento. Se il MCC ritorna, gli anticorpi aumentano. Ci dà una grande possibilità di scoprire precocemente le recidive, quando sono estremamente curabili: trattare un'uva invece di un pompelmo (in termini di dimensioni del cancro) fa una grande differenza. E con un paziente i cui anticorpi continuano a diminuire, l'esame del sangue ci dà grande fiducia che il cancro non si ripresenti, quindi possiamo saltare o ridurre l'uso di costose scansioni di immagini.

A partire dal 2022, siamo coinvolti nello sviluppo di un altro test che rileva frammenti di DNA del cancro che fluttuano nel sangue. Questo è chiamato test del "DNA tumorale circolante". È stato usato per i tumori tra cui seno e colon. Sembra funzionare particolarmente bene per MCC. Uno dei principali vantaggi di questo test è che funziona anche in pazienti che non producono anticorpi contro il virus Merkel. Pertanto, praticamente tutti i pazienti con MCC dovrebbero sottoporsi a un esame del sangue che è in genere più accurato e sensibile delle scansioni del corpo

D: Dopo aver trattato i pazienti con MCC, come decidete quanto spesso vederli e quanto rischio hanno ancora che il cancro si ripresenti?

R: Ad aprile 2022 abbiamo recentemente segnalato che il rischio complessivo di recidiva del MCC è del 40%; questo è un tasso significativamente più alto rispetto ai tumori della pelle più comuni. Inoltre, è chiaro che lo stadio del cancro di un paziente alla presentazione e altri fattori di rischio influenzano notevolmente il proprio rischio di recidiva di MCC. Questi fattori includono la soppressione immunitaria, il sesso maschile e l'età avanzata, che aumentano il rischio di recidiva. Dato che il 95% delle recidive si verifica nei primi tre anni dopo la diagnosi, il tempo trascorso dalla diagnosi è un fattore molto importante che determina la possibilità residua di un paziente che il suo MCC si ripresenti ancora. Questo a sua volta è molto utile per determinare quanto aggressivamente i pazienti dovrebbero essere seguiti.

Abbiamo creato un "calcolatore di rischio" basato sul web. che tiene conto di questi vari fattori. È disponibile tramite www.merkelcell.org/recur.

Nella nostra pratica quotidiana, questo si è dimostrato incredibilmente utile. Ad esempio, quando i pazienti ti visitano per la loro visita di follow-up di un anno, ora è possibile dire loro quanto rischio "residuo" di malattia hanno, rispetto alla loro possibilità proprio quando è iniziata la sorveglianza.

In generale, ora crediamo di non dover monitorare i pazienti così da vicino per tanti anni come facevamo prima. Il MCC non sembra essere come il melanoma, che spesso si ripresenta cinque o dieci anni dopo la diagnosi. Con MCC, se ritorna, di solito è entro due o tre anni. Quindi, ora pensiamo che di solito sia appropriato un follow-up intensivo per due o tre anni, con un programma decisamente meno aggressivo fino a circa il quinto anno.

D: Ci sono altre nuove forme di trattamento che fanno la differenza?

R: Le immunoterapie del blocco del checkpoint sono state il punto di svolta e nessun'altra terapia in fase di test ha ancora fatto quel tipo di differenza. Tuttavia, in combinazione con la terapia del punto di controllo, ora stiamo utilizzando le cellule T dei pazienti per combattere il cancro. In alcuni casi, “riprogrammiamo” le cellule del paziente per attaccare il cancro riconoscendo il virus. In altri casi, troviamo ed espandiamo le proprie cellule T specifiche del virus Merkel. Questo può dare una spinta al sistema immunitario e combinare questa terapia con la terapia del blocco del checkpoint può essere più efficace di entrambi gli approcci da soli.

Stiamo anche cercando di combinare alcune terapie intralesionali con le terapie di blocco del checkpoint. In piccoli studi sul MCC, hanno spesso ridotto o eliminato i tumori iniettati e ridotto alcuni altri tumori in tutto il corpo. Gli studi sono in corso, ma sembra probabile che alcuni di questi stimolatori immunitari "locali" somministrati insieme agli agenti del checkpoint immunitario contribuiranno a produrre tassi di risposta più elevati rispetto agli agenti del checkpoint forniti da soli.

Pubblicato il 7 novembre 2016. Aggiornato il 21 settembre 2022.

Ultimo aggiornamento: maggio 2023

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