Melanom-Pioniere: In ihrer Rede auf der ASCO-Jahrestagung 2024 würdigte Dr. Lynne M. Schuchter „alle, die wir an den Krebs verloren haben. Wir werden weiterkämpfen.“ Foto: Julie Bain
Wer gute Nachrichten sucht, findet sie im Kampf gegen fortgeschrittenen Hautkrebs – und das Melanom ist hier führend. In den letzten 15 Jahren hat sich das metastasierte Melanom von einem wahrscheinlichen Todesurteil zu einer oft heilbaren Krankheit entwickelt.
Im Juni 2024 hielt die scheidende Präsidentin der American Society of Clinical Oncology (ASCO), Dr. Lynn M. Schuchter, auf der Jahrestagung der Gesellschaft in Chicago eine bewegende Rede: „Seit über 35 Jahren habe ich mich auf Melanome spezialisiert , eine Krebsart, die einst als hoffnungslos galt. Als ich meine Facharztausbildung begann, fragten mich viele, warum ich mich für Melanome entschieden hatte. Es gab keine Behandlungsmethoden außer der Operation. Die Prognose war düster. Anfangs war ich im Grunde eine Palliativärztin.“
„Aber schon damals“, so Dr. Schuchter, Direktor des Tara Miller Medicine Center an der Pennsylvania Medicine University, „deuteten Hinweise aus der neuen Wissenschaft auf das Potenzial von Immuntherapie und zielgerichteter Therapie hin. Und tatsächlich haben Labor- und Klinikforscher diese vielversprechenden Erkenntnisse über Jahrzehnte hinweg nach und nach in neue, wirksame Therapien umgesetzt und so aus einer einstigen Behandlungswüste einen tropischen Regenwald voller Behandlungsmöglichkeiten für unsere Melanompatienten gemacht.“
Anschließend zeigte sie eine Folie mit Bildern von zwei Dutzend ihrer Patienten, die alle einst an einem Melanom im Stadium IV gelitten hatten, einige sogar mit Hirnmetastasen. Sie waren nun alle melanomfrei und therapiefrei, manche sogar schon zehn Jahre später. Das ist Fortschritt!
Natürlich bleibt noch viel zu tun. Obwohl Melanome in der Regel operativ entfernt werden können, wenn sie in situ erkannt werden (also bevor sie sich ausbreiten), sind sie dennoch die gefährlichste der drei häufigsten Hautkrebsarten und führen in den USA jährlich zu über 8,000 Todesfällen. Das liegt daran, dass etwa die Hälfte der jährlich in diesem Land diagnostizierten 100,000 Fälle bereits im invasiven Stadium sind, d. h. sie haben die oberste Hautschicht durchdrungen. Die Behandlung dieser Melanome ist komplexer und weniger erfolgversprechend. Um zu verstehen, wie weit wir im Kampf gegen diese allzu oft tödliche Krankheit noch gehen müssen, ist es hilfreich zu wissen, wie wir an diesen Punkt gelangt sind.
Eine sich entfaltende Revolution
Die Bekämpfung des Melanoms begann 2011 mit der Zulassung von Ipilimumab durch die FDA – dem ersten Medikament einer neuen Wirkstoffklasse, den sogenannten Checkpoint-Inhibitoren . Diese Immuntherapien blockieren die molekularen „Aus“-Schalter der T-Zellen, den „Robotern“ des Immunsystems, und ermöglichen es ihnen so, sich in unerbittliche Killer von Tumorzellen zu verwandeln.
Ipilimumab erreichte etwas, was keinem Medikament zuvor gelungen war: Es verlängerte die mediane Überlebenszeit von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom signifikant von sechs auf elf Monate. Darüber hinaus überlebte fast ein Viertel der Patienten drei Jahre oder länger – die meisten sogar über ein Jahrzehnt. Die Nebenwirkungen des Medikaments waren zwar mitunter schwerwiegend, aber im Allgemeinen gut verträglich. Und mit der Zulassung zweier weiterer Checkpoint-Inhibitoren für diese Erkrankung, Pembrolizumab und Nivolumab , verbesserten sich die Zahlen weiter.
„Wenn im Januar 2000 bei Ihnen ein Melanom im Stadium IV diagnostiziert wurde, war die Wahrscheinlichkeit hoch, dass Sie das Jahr 2001 nicht mehr erleben würden“, sagt Dr. Vernon Sondak, Leiter der Abteilung für kutane Onkologie am H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute in Tampa. „Noch 2010 lag die Wahrscheinlichkeit, fünf Jahre zu überleben, bei nur 5 Prozent. Heute, wenn Sie Checkpoint-Inhibitoren einnehmen, liegt Ihre Chance, so lange zu leben, bei 50 Prozent. So sieht ‚transformativ‘ aus.“
Ein weiteres Beispiel: der Tod des ehemaligen Präsidenten Jimmy Carter im Alter von 100 Jahren im vergangenen Dezember, neun Jahre nachdem Pembro (wie es umgangssprachlich genannt wird) ihm das Leben gerettet hatte.
Doch die Revolution in der Melanomtherapie endete nicht mit diesen Medikamenten. Im selben Jahr, in dem Ipilimumab auf den Markt kam, genehmigte die FDA Vemurafenib , das erste zielgerichtete Medikament für fortgeschrittenes Melanom. Zielgerichtete Therapien hemmen das Wachstum von Tumoren, die durch eine spezifische Mutation verursacht werden – bei Vemurafenib im Gen BRAF, bei seinen Nachfolgepräparaten in Genen wie MEK und c-KIT. Dieser Wirkmechanismus schränkt ihren Anwendungsbereich ein: Sie wirken nur bei diesen Tumoren und verlieren oft ihre Wirkung, sobald der Tumor Resistenzen entwickelt. Dennoch verstärken sie die Kampfkraft gegen Melanome in zweierlei Hinsicht.
Erstens können zielgerichtete Medikamente Melanome nach einer Operation manchmal vollständig heilen und das Leben eines Teils der Patienten, die aus verschiedenen Gründen nicht für Checkpoint-Inhibitoren geeignet sind, zumindest geringfügig verlängern. Zweitens lassen sie sich mit anderen Therapien kombinieren, was für beide von Vorteil ist. Die Kombination zweier zielgerichteter Therapien – beispielsweise eines BRAF-Inhibitors mit einem MEK-Inhibitor – verbessert häufig die Wirksamkeit und reduziert gleichzeitig die Nebenwirkungen bei Patienten mit den entsprechenden Mutationen. Eine kürzlich im New England Journal of Medicine veröffentlichte Studie ergab, dass 60 Prozent der Patienten, die Checkpoint-Inhibitoren und BRAF-Inhibitoren erhielten, nach fünf Jahren noch lebten.
Im Jahr 2015 genehmigte die FDA eine weitere präzise zielgerichtete Therapie gegen fortgeschrittenes Melanom: Talimogen Laherparepvec (T-VEC), die erste onkolytische Immuntherapie überhaupt. Bei diesem Ansatz wird ein Virus gentechnisch so verändert, dass er Krebszellen infiziert und zerstört. Anschließend wird er in einen soliden Tumor injiziert. Während der Tumor schrumpft, setzt er Substanzen frei, die das Immunsystem des Patienten anregen, Metastasen im ganzen Körper zu bekämpfen. Obwohl T-VEC allein weniger wirksam ist als Checkpoint-Inhibitoren, kann es deren Wirkung verstärken, wenn es in Kombination mit ihnen eingesetzt wird.
Aufbauend auf früheren Durchbrüchen
Dennoch reagieren viele Patienten auf Immuntherapien nicht oder mit der Zeit nicht mehr. Auch für einige der Mutationen, die häufig Melanome verursachen, stehen noch keine zielgerichteten Medikamente zur Verfügung. Um dies voranzutreiben, entwickeln Forscher neue Medikamente in diesen Bereichen und testen sowohl neue als auch ältere Wirkstoffe in zahlreichen Kombinationen. „Wir fragen uns, wie wir diese Medikamente am besten einsetzen“, sagt Dr. Sondak. „Was ist die richtige Kombination und die richtige Reihenfolge?“
Einige dieser Untersuchungen zielen darauf ab, den Patientenkreis für solche Therapien zu erweitern; andere sollen deren Wirksamkeit steigern; und wieder andere deren Anwenderfreundlichkeit oder Vielseitigkeit verbessern. Anfang 2025 genehmigte die FDA beispielsweise injizierbare Versionen der Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Atezolizumab , die zuvor nur intravenös verabreicht werden konnten. Die Injektionen sind deutlich schneller durchzuführen (etwa fünf Minuten gegenüber 30 bis 60 Minuten) und erfordern keine Fahrten zu spezialisierten Kliniken.
Dann gibt es noch RP1, eine experimentelle onkolytische Immuntherapie, die sich in der Entwicklung befindet. Wie sein Vorgänger T-VEC nutzt es ein modifiziertes Herpesvirus, um Krebszellen anzugreifen. Anders als das ältere Medikament, das nur bei Tumoren oder Lymphknoten eingesetzt werden kann, die durch die Haut leicht erreichbar sind, kann RP1 jedoch in innere Organe wie Leber oder Lunge injiziert werden – häufige Tumorstellen für metastasiertes Melanom.
Vorläufige Ergebnisse klinischer Studien deuten darauf hin, dass RP1 in Kombination mit Nivolumab das Überleben vieler Patienten, bei denen Standardtherapien allein versagt haben, deutlich verlängern kann. Die FDA verlieh dem Medikament im November 2024 den begehrten Status einer bahnbrechenden Therapie.
Das Potenzial der personalisierten Medizin nutzen
Neben solchen Optimierungen etablierter Heilmittel sind auch radikalere Veränderungen in der Melanombehandlung im Gange. Während der Trend seit 2011 zu zunehmend personalisierten Ansätzen geht, stellen diese Techniken einen Quantensprung dar.
Letztes Jahr genehmigte die FDA beispielsweise die erste Therapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) zur Behandlung von Melanomen – Lifileucel , ein „lebendes Medikament“, das von Forschern des National Cancer Institute entwickelt wurde. Bei dieser Form der Immuntherapie entnehmen Ärzte Tumorgewebe des Patienten und isolieren die T-Zellen, die in das Gewebe eingedrungen sind. Milliarden dieser TILs werden anschließend im Labor vermehrt. Nach der Chemotherapie, die die übrigen Immunzellen des Patienten reduziert (und somit die Immunantwort unterdrücken könnte), werden die TILs wieder in den Blutkreislauf infundiert, wo sie beginnen, den Krebs zu bekämpfen.
Die TIL-Therapie nutzt das Immungedächtnis von T-Zellen, die die Abwehrmechanismen eines bestimmten Tumors umgehen und spezifische molekulare Ziele der jeweiligen Krebserkrankung des Patienten identifizieren können. Da TILs aus dem Körper des Patienten stammen, ist das Risiko unerwünschter Effekte gering. Die Behandlung kann vielen Patienten helfen, die auf Standardtherapien nicht angesprochen haben, und zwar mit einer Wirksamkeit, die mit der von Checkpoint-Inhibitoren vergleichbar oder sogar besser ist.
Eine weitere potenziell bahnbrechende Technik ist die personalisierte Weiterentwicklung einer alten Immuntherapie: Impfstoffe. Wissenschaftler haben lange Zeit mit begrenztem Erfolg versucht, diese Waffe für den Kampf gegen Krebs zu adaptieren. Doch im Jahr 2023 berichteten Forscher des Perlmutter Cancer Center der NYU Langone über eine bahnbrechende Entdeckung: Ein mRNA-Impfstoff, der auf krebsbedingte Proteine abzielt, war in Kombination mit Pembrolizumab bei über 100 Melanompatienten, die zuvor operiert worden waren, fast doppelt so wirksam wie Pembro allein bei der Verhinderung eines Rückfalls. Seitdem befinden sich diese und andere Impfstoff-Checkpoint-Inhibitor-Kombinationen in der fortgeschrittenen Phase klinischer Studien, und eine oder mehrere könnten in den nächsten Jahren zugelassen werden.
Forscher arbeiten zudem an personalisierten Tests, die vorhersagen sollen, welche Patienten auf welchen Therapieansatz am besten ansprechen – und wann. Eine zentrale Frage bei vielen zweistufigen Therapien ist beispielsweise, welcher Bestandteil der Kombination zuerst eingesetzt werden sollte. Je nach den Umständen kann ein Medikament beispielsweise wirksamer sein, wenn es neoadjuvant oder adjuvant (also vor oder nach der chirurgischen Entfernung des Primärtumors) verabreicht wird. Allerdings können verschiedene Patienten in unterschiedlichen Stadien ihrer Behandlung auf unterschiedliche Ansätze besser ansprechen.
„Wir haben Operationsentscheidungen immer auf Grundlage winziger physiologischer Unterschiede getroffen, beispielsweise einer Abweichung von 0.1 mm in der Dicke eines Melanoms“, bemerkt Dr. Sondak. „Der nächste Schritt besteht darin, Entscheidungen auf der Grundlage genetischer und molekularer Merkmale sowohl des Patienten als auch seines Krebses zu treffen.“ Kommerziell erhältliche Genpanels können bereits Daten zum Risiko einer Melanomausbreitung oder eines Melanomrückfalls liefern und werden voraussichtlich in den nächsten Jahren Behandlungsoptionen jenseits zielgerichteter Medikamente vorschlagen können.
Staunen über die Wunder von heute
Was auch immer die Zukunft der Melanombehandlung bringen mag, die Fortschritte, die wir in nur anderthalb Jahrzehnten erzielt haben, sind atemberaubend. Kürzlich behandelte Dr. Sondak einen Patienten, bei dem nach der chirurgischen Entfernung einer Hautläsion Melanomzellen in einem Wächterlymphknoten festgestellt wurden. Als das Melanom in einem nahegelegenen Lymphknoten erneut auftrat, begann das Team mit der Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor. Anschließend überwachten sie diesen Knoten und seine Nachbarn mittels CT-Scans (um Schwellungen zu erkennen, die auf Tumorwachstum hinweisen könnten) und PET-Scans (um abnorme Zellaktivität festzustellen).
„Nach einigen Dosen schien die Behandlung nicht zu wirken“, erinnert sich Dr. Sondak. „Ein Knoten war etwas größer. Auch im PET-Scan zeigten sich Hotspots.“ Als er die verdächtigen Lymphknoten entfernte, war er aufgrund ihrer geschwollenen und geschwärzten Erscheinung sicher, dass es sich um Krebs handelte. Ein Pathologe stellte jedoch fest, dass die darin enthaltenen Tumoren zu 95 Prozent abgestorben waren. Zum Erstaunen aller hatten sich die langfristigen Überlebensaussichten der Patientin von düster auf ausgezeichnet verbessert.
„Dank dieser Therapien sehe ich heute mehrmals pro Woche solche Fälle“, sagt Dr. Sondak. „Ich bin jedes Mal wieder begeistert.“
Kenneth Miller ist Journalist und lebt im Norden des Bundesstaates New York. In seinem Artikel hier erfahren Sie mehr über ähnliche Durchbrüche für Patienten mit fortgeschrittenem Nicht-Melanom-Hautkrebs.
