Melanom-Pioniere: In ihrer Rede auf der ASCO-Jahrestagung 2024 würdigte Dr. Lynne M. Schuchter „alle, die wir an den Krebs verloren haben. Wir werden weiterkämpfen.“ Foto: Julie Bain
Wer gute Nachrichten sucht, findet sie im Kampf gegen fortgeschrittenen Hautkrebs – und das Melanom ist hier führend. In den letzten 15 Jahren hat sich das metastasierte Melanom von einem wahrscheinlichen Todesurteil zu einer oft heilbaren Krankheit entwickelt.
Im Juni 2024 überbrachte die scheidende Präsidentin der American Society of Clinical Oncology (ASCO), Dr. Lynn M. Schuchter, auf dem Treffen der Gruppe in Chicago eine herzliche Botschaft: „Seit mehr als 35 Jahren bin ich spezialisiert auf Melanom, eine Krebsart, die einst als hoffnungslos galt. Tatsächlich wurde ich zu Beginn meiner Fellowship oft gefragt, warum ich mich für ein Melanom entschieden hatte. Es gab keine Behandlungsmöglichkeiten außer einer Operation. Die Aussichten waren düster. Anfangs war ich im Wesentlichen Hospizarzt.
„Aber schon damals“, so Dr. Schuchter, Direktor des Tara Miller Medicine Center an der Pennsylvania Medicine University, „deuteten Hinweise aus der neuen Wissenschaft auf das Potenzial von Immuntherapie und zielgerichteter Therapie hin. Und tatsächlich haben Labor- und Klinikforscher diese vielversprechenden Erkenntnisse über Jahrzehnte hinweg nach und nach in neue, wirksame Therapien umgesetzt und so aus einer einstigen Behandlungswüste einen tropischen Regenwald voller Behandlungsmöglichkeiten für unsere Melanompatienten gemacht.“
Dann zeigte sie eine Folie von zwei Dutzend ihrer Patienten, die alle einmal Melanom im Stadium IV, Einige hatten sogar Hirnmetastasen. Sie waren nun alle melanomfrei und therapiefrei, manche sogar ein Jahrzehnt später. Das ist ein Fortschritt!
Natürlich bleibt noch viel zu tun. Obwohl Melanome in der Regel chirurgisch entfernt werden können, wenn sie in situ erkannt werden (das heißt, bevor sie sich ausbreiten), sind sie immer noch die gefährlichste der drei häufigsten Hautkrebsarten. In den USA sterben jährlich über 8,000 Menschen daran. Das liegt daran, dass sich etwa die Hälfte der jährlich 100,000 Fälle in den USA bereits im invasiven Stadium befinden, das heißt, sie haben die oberste Hautschicht bereits durchdrungen. Behandlung dieser Melanome ist komplexer und weniger erfolgversprechend. Um jedoch zu verstehen, wie weit wir im Kampf gegen diese oft tödliche Krankheit noch gehen müssen, ist es hilfreich zu wissen, wie wir dorthin gelangt sind, wo wir heute stehen.
Eine sich entfaltende Revolution
Die Bekämpfung des Melanoms begann 2011, als die FDA Ipilimumab – das erste einer neuen Klasse von Medikamenten, bekannt als Checkpoint-InhibitorenDiese Immuntherapien funktionieren, indem sie molekulare „Aus“-Schalter an T-Zellen, den Robocops des Immunsystems, blockieren und es ihnen so ermöglichen, sich in unerbittliche Killer von Tumorzellen zu verwandeln.
Ipilimumab erreichte etwas, was kein vorheriges Medikament geschafft hatte: Es verlängerte die mediane Überlebensrate von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom signifikant von sechs auf elf Monate. Darüber hinaus überlebte fast ein Viertel der Patienten drei Jahre oder länger – die meisten sogar über ein Jahrzehnt. Die Nebenwirkungen des Medikaments waren zwar teilweise schwerwiegend, aber im Allgemeinen erträglich. Und als zwei weitere Checkpoint-Inhibitoren für die Krankheit zugelassen wurden, Pembrolizumab und Nivolumabverbesserten sich die Zahlen weiter.
„Wenn im Januar 2000 bei Ihnen ein Melanom im Stadium IV diagnostiziert wurde, war die Wahrscheinlichkeit hoch, dass Sie das Jahr 2001 nicht mehr erleben würden“, sagt Dr. Vernon Sondak, Leiter der Abteilung für kutane Onkologie am H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute in Tampa. „Noch 2010 lag die Wahrscheinlichkeit, fünf Jahre zu überleben, bei nur 5 Prozent. Heute, wenn Sie Checkpoint-Inhibitoren einnehmen, liegt Ihre Chance, so lange zu leben, bei 50 Prozent. So sieht ‚transformativ‘ aus.“
Ein weiteres Beispiel: Ex-Präsident Jimmy Carters Tod im Alter von 100 Jahren im vergangenen Dezember, neun Jahre nachdem Pembro (wie die Krankheit genannt wird) ihm das Leben gerettet hatte.
Doch der Wandel in der Melanombehandlung endete nicht mit diesen Medikamenten. Im selben Jahr, in dem Ipilimumab auf den Markt kam, genehmigte die FDA Vemurafenib, das erste zielgerichtete Medikament für fortgeschrittenes Melanom. Zielgerichtete Therapien blockieren das Wachstum von Krebsarten, die durch eine spezifische Mutation verursacht werden – bei Vemurafenib im BRAF-Gen; bei seinen Nachfolgegenen in Genen wie MEK und c-KIT. Diese Wirkungsweise schränkt ihren Nutzen ein: Sie wirken nur bei diesen Krebsarten und verlieren oft ihre Wirkung, wenn sich der Krebs an das Medikament gewöhnt. Sie unterstützen den Kampf gegen das Melanom jedoch in einigen wichtigen Punkten.
Erstens heilen zielgerichtete Medikamente Melanome manchmal vollständig, wenn sie nach einer Operation verabreicht werden, und sie können das Leben einer Gruppe von Patienten, die (aus verschiedenen Gründen) nicht für Checkpoint-Inhibitoren in Frage kommen, zumindest geringfügig verlängern. Zweitens können sie mit anderen Behandlungen kombiniert werden, was beiden zugutekommt. Die Kombination zweier zielgerichteter Therapien – beispielsweise eines BRAF-Inhibitors mit einem MEK-Inhibitor – verbessert oft die Wirksamkeit und reduziert gleichzeitig die Nebenwirkungen bei Patienten mit entsprechenden Mutationen. Und eine kürzlich im Fachblatt „The 40th Annual Journal of Cancer Research“ veröffentlichte Studie zeigte, dass Patienten, die sowohl Checkpoint-Inhibitoren als auch BRAF-Inhibitoren erhielten, häufig weniger Nebenwirkungen hatten. New England Journal of Medicine Wie festgestellt wurde, waren nach fünf Jahren noch 60 Prozent am Leben.
Im Jahr 2015 genehmigte die FDA eine weitere präzisionsgelenkte Waffe gegen fortgeschrittenes Melanom: Talimogen Laherparepvec (T-VEC), die erste onkolytische Immuntherapie. Bei diesem Ansatz wird ein Virus genetisch so verändert, dass es Krebszellen infiziert und zerstört. Anschließend wird es in einen soliden Tumor injiziert. Während der Tumor schrumpft, setzt er chemische Substanzen frei, die das Immunsystem des Patienten stimulieren, Metastasen im Körper anzugreifen. Obwohl T-VEC allein weniger wirksam ist als Checkpoint-Inhibitoren, kann es in Kombination mit diesen deren Wirkung verstärken.
Aufbauend auf früheren Durchbrüchen
Dennoch reagieren viele Patienten auf Immuntherapien nicht oder mit der Zeit nicht mehr. Auch für einige der Mutationen, die häufig Melanome verursachen, stehen noch keine zielgerichteten Medikamente zur Verfügung. Um dies voranzutreiben, entwickeln Forscher neue Medikamente in diesen Bereichen und testen sowohl neue als auch ältere Wirkstoffe in zahlreichen Kombinationen. „Wir fragen uns, wie wir diese Medikamente am besten einsetzen“, sagt Dr. Sondak. „Was ist die richtige Kombination und die richtige Reihenfolge?“
Einige dieser Untersuchungen zielen darauf ab, den Patientenpool für solche Therapien zu erweitern; andere sollen ihre Leistung steigern; und wieder andere sollen ihre Benutzerfreundlichkeit oder Vielseitigkeit verbessern. Anfang 2025 beispielsweise genehmigte die FDA injizierbare Versionen der Checkpoint-Inhibitoren. Nivolumab und Atezolizumab, die bisher nur als intravenöse Infusion erhältlich waren. Die Injektionen sind deutlich schneller zu verabreichen (etwa fünf Minuten statt 30 bis 60) und erfordern keinen Weg in spezialisierte Kliniken.
Dann gibt es noch RP1, eine experimentelle onkolytische Immuntherapie, die sich in der Entwicklung befindet. Wie sein Vorgänger T-VEC nutzt es ein modifiziertes Herpesvirus, um Krebszellen anzugreifen. Anders als das ältere Medikament, das nur bei Tumoren oder Lymphknoten eingesetzt werden kann, die durch die Haut leicht erreichbar sind, kann RP1 jedoch in innere Organe wie Leber oder Lunge injiziert werden – häufige Tumorstellen für metastasiertes Melanom.
Vorläufige Ergebnisse klinischer Studien deuten darauf hin, dass RP1 in Kombination mit Nivolumab das Überleben vieler Patienten, bei denen Standardtherapien allein versagt haben, deutlich verlängern kann. Die FDA verlieh dem Medikament im November 2024 den begehrten Status einer bahnbrechenden Therapie.
Das Potenzial der personalisierten Medizin nutzen
Neben solchen Optimierungen etablierter Heilmittel sind auch radikalere Veränderungen in der Melanombehandlung im Gange. Während der Trend seit 2011 zu zunehmend personalisierten Ansätzen geht, stellen diese Techniken einen Quantensprung dar.
Im vergangenen Jahr beispielsweise genehmigte die FDA die erste tumorinfiltrierende Lymphozytentherapie (TIL) für Melanome – lifileucel, ein „lebendes Medikament“, das von Forschern des National Cancer Institute entwickelt wurde. Für diese Art der Immuntherapie entnehmen Ärzte Tumorgewebe eines Patienten und isolieren T-Zellen, die es geschafft haben, in das Gewebe einzudringen. Milliarden dieser TILs werden dann im Labor gezüchtet. Nach der Chemotherapie, die die übrigen Immunzellen des Patienten zerstört (was die Reaktion unterdrücken könnte), werden die TILs wieder in den Blutkreislauf infundiert, wo sie den Krebs bekämpfen.
Die TIL-Therapie nutzt das Immungedächtnis von T-Zellen, die die Abwehrmechanismen eines bestimmten Tumors umgehen und spezifische molekulare Ziele der jeweiligen Krebserkrankung des Patienten identifizieren können. Da TILs aus dem Körper des Patienten stammen, ist das Risiko unerwünschter Effekte gering. Die Behandlung kann vielen Patienten helfen, die auf Standardtherapien nicht angesprochen haben, und zwar mit einer Wirksamkeit, die mit der von Checkpoint-Inhibitoren vergleichbar oder sogar besser ist.
Eine weitere potenziell bahnbrechende Technik ist die personalisierte Weiterentwicklung einer alten Immuntherapie: Impfstoffe. Wissenschaftler haben lange Zeit mit begrenztem Erfolg versucht, diese Waffe für den Kampf gegen Krebs zu adaptieren. Doch im Jahr 2023 berichteten Forscher des Perlmutter Cancer Center der NYU Langone über eine bahnbrechende Entdeckung: Ein mRNA-Impfstoff, der auf krebsbedingte Proteine abzielt, war in Kombination mit Pembrolizumab bei über 100 Melanompatienten, die zuvor operiert worden waren, fast doppelt so wirksam wie Pembro allein bei der Verhinderung eines Rückfalls. Seitdem befinden sich diese und andere Impfstoff-Checkpoint-Inhibitor-Kombinationen in der fortgeschrittenen Phase klinischer Studien, und eine oder mehrere könnten in den nächsten Jahren zugelassen werden.
Forscher arbeiten zudem an personalisierten Tests, die vorhersagen sollen, welche Patienten auf welchen Therapieansatz am besten ansprechen – und wann. Eine zentrale Frage bei vielen zweistufigen Therapien ist beispielsweise, welcher Bestandteil der Kombination zuerst eingesetzt werden sollte. Je nach den Umständen kann ein Medikament beispielsweise wirksamer sein, wenn es neoadjuvant oder adjuvant (also vor oder nach der chirurgischen Entfernung des Primärtumors) verabreicht wird. Allerdings können verschiedene Patienten in unterschiedlichen Stadien ihrer Behandlung auf unterschiedliche Ansätze besser ansprechen.
„Wir haben Operationsentscheidungen immer auf Grundlage winziger physiologischer Unterschiede getroffen, beispielsweise einer Abweichung von 0.1 mm in der Dicke eines Melanoms“, bemerkt Dr. Sondak. „Der nächste Schritt besteht darin, Entscheidungen auf der Grundlage genetischer und molekularer Merkmale sowohl des Patienten als auch seines Krebses zu treffen.“ Kommerziell erhältliche Genpanels können bereits Daten zum Risiko einer Melanomausbreitung oder eines Melanomrückfalls liefern und werden voraussichtlich in den nächsten Jahren Behandlungsoptionen jenseits zielgerichteter Medikamente vorschlagen können.
Staunen über die Wunder von heute
Was auch immer die Zukunft der Melanombehandlung bringen mag, die Fortschritte, die wir in nur anderthalb Jahrzehnten erzielt haben, sind atemberaubend. Kürzlich behandelte Dr. Sondak einen Patienten, bei dem nach der chirurgischen Entfernung einer Hautläsion Melanomzellen in einem Wächterlymphknoten festgestellt wurden. Als das Melanom in einem nahegelegenen Lymphknoten erneut auftrat, begann das Team mit der Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor. Anschließend überwachten sie diesen Knoten und seine Nachbarn mittels CT-Scans (um Schwellungen zu erkennen, die auf Tumorwachstum hinweisen könnten) und PET-Scans (um abnorme Zellaktivität festzustellen).
„Nach einigen Dosen schien die Behandlung nicht zu wirken“, erinnert sich Dr. Sondak. „Ein Knoten war etwas größer. Auch im PET-Scan zeigten sich Hotspots.“ Als er die verdächtigen Lymphknoten entfernte, war er aufgrund ihrer geschwollenen und geschwärzten Erscheinung sicher, dass es sich um Krebs handelte. Ein Pathologe stellte jedoch fest, dass die darin enthaltenen Tumoren zu 95 Prozent abgestorben waren. Zum Erstaunen aller hatten sich die langfristigen Überlebensaussichten der Patientin von düster auf ausgezeichnet verbessert.
„Dank dieser Therapien sehe ich heute mehrmals pro Woche solche Fälle“, sagt Dr. Sondak. „Ich bin jedes Mal wieder begeistert.“
Kenneth Miller ist Journalistin im Bundesstaat New York. Erfahren Sie mehr über ähnliche Durchbrüche für Patienten mit fortgeschrittenem nichtmelanozytärem Hautkrebs in seinen Artikel hier.
