Trial and Error

Fotos mit freundlicher Genehmigung von Vivan Bucay, MD

Für Vivian Bucay, MD, eine Dermatologin, bei der ein fortgeschrittenes Melanom diagnostiziert wurde, war der Weg zur Remission alles andere als ein gerader Weg. Sie kam dorthin, indem sie schnell handelte und alle damals verfügbaren Werkzeuge nutzte.

Von Lorraine Glennon (mit zusätzlicher Berichterstattung von Mark Teich)

„Ich dachte nur, es wäre eine Art Reizung“, sagt Vivian Bucay, MD, über die weißlichen Rückstände, die sie 2006 gelegentlich in ihrem Bauchnabel oder auf dunkler Kleidung bemerkte. Sie war versucht, es abzuschütteln. Abgesehen von der leichten Schuppenbildung hatte sie keine Symptome oder sichtbare Flecken oder Beulen auf ihrer Haut. Aber als Dermatologe mit einer florierenden Praxis in San Antonio war Dr. Bucay, damals 45 und Mutter von drei Töchtern, darauf trainiert worden, alles zu untersuchen, was auch nur ein bisschen „unkonventionell“ war. Also mehr aus „akademischer Neugier als aus irgendetwas anderem“ bat sie die Assistentin ihres Arztes, ihr bei einer routinemäßigen Rasurbiopsie des Bereichs zu helfen.

Der Pathologe, der das Gewebe untersucht hatte, rief sie am 10. Mai 2006 an, um ihr mitzuteilen, dass die Biopsie ein amelanotisches Melanom ergeben hatte – eine seltene, aber gefährliche Form von Hautkrebs, der die für die meisten Melanome typische dunkle Farbe fehlt. Als Dr. Bucay den Pathologen fragte, um welche Patientin es sich handele, war sie schockiert, als sie erfuhr, dass sie selbst die Patientin war. Sie fragte sich, ob die Teilbiopsie ein falsch positives Ergebnis geliefert hatte. Doch weitere Untersuchungen bestätigten die Diagnose: Ihr Tumor (der aufgrund seiner tiefen Lage im Bauchnabel unsichtbar war) hatte zwar noch keine Metastasen gebildet, war aber nicht nur unpigmentiert, sondern auch groß (3.3 mm) und ulzeriert, was ein hohes Risiko für eine Ausbreitung barg.

Ihr Chirurg entfernte den Tumor und einen breiten Sicherheitsabstand an Gewebe und führte eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie (SLNB) durch. Diese wird an dem oder den ersten Lymphknoten durchgeführt, in die sich der Krebs ausbreiten würde. Sind diese frei von Krebszellen, sind in der Regel auch die übrigen Lymphknoten frei, und die Operation ist beendet. Leider ergab die SLNB bei Dr. Bucay ein Melanom, und sie wurde in Stadium III eingestuft.

Sie stand nun vor der quälenden Entscheidung, sich einer vollständigen Lymphknotendissektion oder CLND (auch radikale Dissektion genannt) zu unterziehen, bei der die verbleibenden Lymphknoten in ihrer Leiste entfernt würden, um jeglichen Krebs in der Region zu beseitigen und eine Ausbreitung zu verhindern . Diese Operation ist etwas entstellend und behindernd, da sie einen großen Teil der Haut und des Gewebes zusammen mit den Lymphknoten entfernt. Es kann auch zu Komplikationen wie Lymphödemen führen, einem Zustand, der durch übermäßige Flüssigkeitsansammlung und Schwellung gekennzeichnet ist. Aber es gab ein noch grundlegenderes Problem mit CLND: Es gibt keinen endgültigen Beweis dafür, dass es funktioniert. Zum einen können sich zum Zeitpunkt des Eingriffs bereits mikroskopisch kleine Melanomzellen unsichtbar ausgebreitet haben, um später nachweisbar zu werden.

Dr. Bucays andere Option bestand darin, einfach „abzuwarten und zu sehen“, ob einer der verbleibenden Knoten greifbar krebsartig wurde. Sowohl seinem Temperament als auch seiner Ausbildung nach war Dr. Bucay jedoch keine „abwartende“ Person. Nur 20 Tage nach ihrer Erstdiagnose unterzog sie sich einer radikalen Dissektion der Leiste. „Ich musste wissen, ob mehr als ein Lymphknoten beteiligt war“, erklärt sie. „Und ich hatte das Gefühl, je mehr Krebs man loswerden kann, desto besser.“

Während ihrer Tortur nahm sie den Rat und die Unterstützung von Freunden, Familie und Kollegen in Anspruch, nicht zuletzt von ihrem Ehemann, einem Kardiologen, Moises Bucay, MD. Aber das vielleicht eloquenteste Argument für einen aggressiven Ansatz zur Behandlung ihres Krebses kam von dem Onkologen, dem sie ihren Fall jetzt anvertraut hatte, Dr. Ronald Drengler vom START Center for Cancer Care in San Antonio. Dr. Drengler hatte bereits die Immuntherapie Interferon alfa-2b, damals die einzige zugelassene Behandlung für Melanompatienten im Stadium II und III, als „adjuvante“ oder zusätzliche Therapie zu ihrer radikalen Dissektion empfohlen. Aber der Einsatz wurde erhöht, als sich herausstellte, dass zwei der 28 bei der Operation entfernten Lymphknoten krebsartig waren.

„Ich erinnere mich, dass ich nach der radikalen Dissektion ins Untergeschoss zwei des Krankenhauses hinuntergegangen bin, um mir ihre Dias anzusehen“, sagt Dr. Drengler. „Als ich sah, wie ihr Melanom wuchs und sich ausbreitete, trotz dessen, was die Festung ihrer natürlichen Immunabwehr hätte sein sollen, bekam ich Schauer über den Rücken. Dieses Melanom war ein wirklich schlechter Schauspieler.“ Interferon allein, erkannte er, würde nicht ausreichen; Sie müssten nach zusätzlichen Optionen suchen.

„Während Dr. Drengler mir das alles erklärte, fragte ich ihn: ‚Haben Sie Angst, dass ich sterben werde?‘“, erinnert sich Dr. Bucay. „Und er sah mir in die Augen und sagte: ‚Ja, ich fürchte, Sie werden sterben.‘ Ich glaube, bis dahin hatte ich den Ernst der Lage nicht wirklich begriffen. Ich sagte mir: ‚So werde ich nicht sterben!‘“ Jahrelang hatte Dr. Bucay ihren Patienten unaufhörlich gepredigt, die Sonne zu meiden und Sonnenschutzmittel zu verwenden – und sie selbst befolgte diese Ratschläge. „Das tue ich immer noch“, sagt sie. „Es ist so wichtig, und nun hatte ich selbst ein Melanom an einer Stelle, die überhaupt nicht der Sonne ausgesetzt war. Die Ironie war einfach zu groß.“

Eine vielversprechende Therapie wird erprobt

Mit einer offiziellen Bezeichnung für Krebs im Stadium IIIB lagen die Überlebenschancen von Dr. Bucay über 10 Jahre bei ungefähr 40 Prozent. Sie verbrachte die sechswöchige Erholungsphase im Sommer 2006 nach ihrer radikalen Sektion damit, Behandlungsmöglichkeiten im ganzen Land zu erkunden. Als landesweit bekannte Dermatologin und Teil eines hochkarätigen Ärztepaares gibt sie zu, dass sie einige Vorteile hatte, die ihren eigenen Patienten nur selten zur Verfügung standen. Dazu gehörten zahlreiche Verbindungen in der medizinischen Gemeinschaft, schneller Zugang zu Ärzten und Wissenschaftlern und schnelle Testergebnisse. Andererseits verstand sie im Gegensatz zu gewöhnlichen Patienten zu viel, um sich mit falschem Optimismus zu trösten: „Als Dermatologin kannte ich die Prognostiker, und ich hatte alle schlechten. Also machte ich mir ständig Sorgen um meine Töchter.“

„Während der dunklen Zeiten“, erinnert sich Dr. Bucay, „habe ich meinem Mann versprochen, dass ich nicht sterben würde. Und ich habe mir geschworen, auf den Hochzeiten meiner Töchter zu tanzen.“

Die von ihr konsultierten Experten empfahlen ihr, mit Interferon alfa-2b zu beginnen, aber auch an allen klinischen Studien teilzunehmen, für die sie die Voraussetzungen erfüllte. Es gab keine. Doch Patrick Hwu, MD, damals Leiter der Abteilung für Melanom-Onkologie am MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas, erwähnte, dass Jeffrey S. Weber, MD , Onkologe am USC Norris Comprehensive Cancer Center in Los Angeles, demnächst eine Studie mit einem vielversprechenden neuen Medikament für Hochrisiko-Melanome starten würde.

Das von dem Immunologen James P. Allison, PhD , damals an der University of California, Berkeley, entwickelte Medikament (der zusammen mit dem japanischen Immunologen Tasuku Honjo, MD, PhD, für diese bahnbrechende Arbeit den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2018 erhielt) trug den Namen Ipilimumab. Es begründete eine völlig neue Klasse von Therapien, die sogenannten Checkpoint-Blockade-Therapien. Diese Therapien werden so genannt, weil sie bestimmte Proteine ​​blockieren, die das Immunsystem normalerweise regulieren. Diese Checkpoints verhindern, dass die krankheitsbekämpfenden T-Zellen den Körper angreifen, wenn keine Krankheit vorliegt. Da Melanome und andere Krebszellen oft der Immunerkennung entgehen, greifen die T-Zellen sie nicht an. Indem Ipilimumab einen dieser Immun-Checkpoints blockiert, löst es die Bremsen des Immunsystems und setzt so eine Vielzahl von T-Zellen frei, die den Krebs bekämpfen.

Dr. Bucay meldete sich an, wollte aber die Behandlung nicht hinauszögern, während sie auf die Benachrichtigung über den Beginn der Studie wartete. Also begann sie mit der Interferontherapie, die aus einer vierwöchigen täglichen hochdosierten intravenösen Behandlung bestand, gefolgt von elf Monaten Injektionen zu Hause. Sie hatte die intravenöse Behandlung abgeschlossen und war zwei Monate nach der Injektion zu Hause, als sie erfuhr, dass die Ipilimumab-Studie gestartet wurde.

Sie setzte die Injektionen sofort ab und begann im Oktober 2006, für die klinische Studie der Checkpoint-Blockade-Therapie alle zwei Wochen von Texas nach Los Angeles zu pendeln. Entgegen ihren Erwartungen fühlte sie sich großartig und hatte keine Symptome außer einem Ausschlag, den sie am ganzen Körper bekam. Dr. Weber nannte es einen „guten Hautausschlag“, erklärt sie, weil es mit einem positiven Ansprechen auf die Behandlung verbunden war. „Ich arbeitete normal und war damit beschäftigt, die Bat Mizwa meiner Tochter zu planen.“

Gegen alle Chancen

Anfang Januar 2007, nachdem sie ihre zweite von insgesamt sieben Ipilimumab-Gaben erhalten hatte, feierte Dr. Bucay den 70. Geburtstag ihrer Schwiegermutter. Sie fühlte sich gut und war berechtigterweise optimistisch, da sie sich auf die Bat Mitzwa in wenigen Wochen freute. An einem der seltenen schneefreien Tage in ihrer Praxis nutzte sie die Gelegenheit und ließ die für die Studie erforderlichen Untersuchungen durchführen. Sie erinnert sich: „Keine Viertelstunde später rief die Ärztin an und fragte: ‚Hallo, wie geht es Ihnen?‘ Und ich sagte: ‚Sehr gut.‘ Sie fragte: ‚Haben Sie Husten?‘ Nein . ‚Haben Sie Fieber?‘ Nein . ‚Haben Sie Atemnot? Gewichtsverlust?‘ Ich sagte: ‚Nein, ich bin immer noch die einzige Krebspatientin, die nicht abnimmt.‘“

Dr. Bucay erinnert sich, dass der Arzt lachte, innehielt und dann sagte: „Nun, Sie haben überall in Ihrer Lunge bilaterale Metastasen. Sie sehen aus wie Schneekugeln.“ Für Dr. Bucay war der Moment ein reines Déjà-vu: „Das war das zweite Mal, nach dem Tag meiner ursprünglichen Diagnose, dass ich spürte, wie mir alles Blut aus dem Leib floss.“

Die Nachricht war doppelt verheerend, weil sie auch bedeutete, dass sie den Prozess „nicht bestanden“ hatte und exmatrikuliert werden würde. Und doch war sie davon überzeugt, dass Ipilimumab wirkte. Sie reiste sofort nach Los Angeles, um sich mit Dr. Weber zu beraten. „In meinem Pseudowissen fing ich an zu rationalisieren“, sagt sie. „Wie können wir sicher sein, dass es sich um Metastasen handelt? Die Hautausschläge sind Nebenwirkungen, also sind sie vielleicht in meiner Lunge und deshalb leuchteten die Scans auf.“ Sie flehte Dr. Weber an, die Scans zu ignorieren und sie die Therapie fortsetzen zu lassen, aber er und Dr. Drengler bestanden auf einer Biopsie. Dr. Bucay hielt das Verfahren vor allen außer ihrem Ehemann geheim und ließ die Biopsie zwei Tage nach der Bat Mizwa durchführen. „Als ich aufwachte, sagte mir mein Mann, es sei tatsächlich ein Melanom.“ Die Metastasierung klassifizierte ihren Krebs in Stadium IV. Gemäß den Vorschriften der FDA war sie nicht mehr für die klinische Studie geeignet.

Dr. Bucays Überlebenschancen für 10 Jahre lagen jetzt bei etwa 3 Prozent. Aber sie konnte der Verzweiflung nicht nachgeben. „Während der dunklen Zeiten habe ich meinem Mann versprochen, dass ich nicht sterben werde“, sagt sie mit einem Kloß im Hals. „Und ich habe mir geschworen, auf den Hochzeiten meiner Töchter zu tanzen.“ Wieder einmal stürzte sie sich in Diskussionen mit Dr. Drengler, und diesmal drängten er und ihr Mann sie, Dr. Steven A. Rosenberg, Chefarzt der Chirurgie am National Cancer Institute in Bethesda, Maryland, zu besuchen. Am 27. Februar 2007 war Dr. Bucay auf dem Weg nach Bethesda.

Sie und Dr. Rosenberg einigten sich auf zwei Behandlungsoptionen: Interleukin-2 (IL-2)-Immuntherapie, damals die einzige von der FDA zugelassene Behandlung für das Melanom im Stadium IV, gefolgt von einer weiteren klinischen Studie mit einer revolutionären Immuntherapietechnik namens autologer T-Zell-Transfer Therapie. Bei diesem noch experimentellen Verfahren werden dem Patienten T-Zellen entnommen, im Labor genetisch verstärkt und kultiviert und dem Patienten in großen Mengen wieder zugeführt. Die Aufnahme in die Studie konnte nur erfolgen, nachdem ein Patient die IL-2-Therapie versagt hatte, aber angesichts der niedrigen Erfolgsrate von IL-2 – nur 6 Prozent der Patienten, die es verwenden, gehen in Remission – keiner der Ärzte, einschließlich Dr. Bucay, hielt daran fest hofft darauf. Also machten sie die notwendigen Pläne für die klinische Studie.

Interleukin-2, das über einen Zeitraum von fünf bis sechs Tagen intravenös verabreicht wird, kann sehr toxische Wirkungen haben, daher wurde es unter strenger Aufsicht auf einer Intensivstation des Methodist Hospital in San Antonio verabreicht. Für ihren ersten Kurs, der zu schwächendem Schüttelfrost, grippeähnlichen Symptomen und massiven Flüssigkeitsansammlungen führte, führte Dr. Bucay im März 2007 zwei einwöchige Zyklen im Abstand von einer Woche durch und wartete dann einen Monat, bevor sie zu Scans und einer Beurteilung durch einen Radiologen ging .

Der April-Scan brachte endlich gute Nachrichten: Ihre Lungenknoten waren um 60 Prozent geschrumpft. Obwohl dies nur eine teilweise Reaktion war, war dies mehr als genug, um eine zweite, ebenso zermürbende Behandlung mit IL-2 zu rechtfertigen, gefolgt von einem weiteren monatelangen Wartespiel. „Während dieser Zeit gab es keinen Tag, an dem ich nicht um die Mitgliedschaft im ‚6-Prozent-Klub' der vollständigen Responder gebetet habe“, sagt Dr. Bucay.

Fast unmittelbar nach ihrem CT-Scan am 1. August 2007 führte der Arzt Dr. Bucay, ihren Ehemann und ihre beste Freundin, Elizabeth Leyendecker (jetzt ihre Büroleiterin), in den radiologischen Lesesaal und zeigte ihnen den Scan. Die Knötchen in ihrer Lunge waren vollständig verschwunden. Keine Spur von Krebs blieb in ihrem Körper. „Ich kann kaum beschreiben, wie ich mich fühlte“, erinnert sich Dr. Bucay. „Es war pure Ekstase.“

Als neu aufgenommenes Mitglied des „6-Prozent-Clubs“ musste sie nie an dieser zweiten klinischen Studie teilnehmen. Zum Zeitpunkt der Drucklegung im Mai 2020 sind seit ihrer Diagnose 14 Jahre vergangen, Tendenz steigend. „Ich zähle noch“, sagt sie. „Und ich habe 2017 auf der Hochzeit meiner ältesten Tochter getanzt und war 2018 die erste, die meinen Enkel direkt nach seiner Geburt im Arm hielt.“

Anatomie eines Wunders

Es wäre leicht zu schlussfolgern, dass IL-2 funktionierte, wenn nichts anderes funktionierte. Und das ist durchaus möglich. „Ein kleiner Prozentsatz der Patienten spricht vollständig auf IL-2 an“, sagt Dr. Weber, jetzt stellvertretender Direktor des Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center der NYU Langone in New York City.

Dr. Bucay und Dr. Drengler sind jedoch der Ansicht, dass IL-2 lediglich ein letzter, wenn auch entscheidender Bestandteil eines Behandlungscocktails war – ein vielschichtiges Vorgehen, das über 13 Monate hinweg kontinuierlich Dr. Bucays Immunantwort verstärkte und den Krebs bekämpfte, bis er schließlich besiegt war. Dennoch heben sie Ipilimumab als den wichtigsten Faktor für ihre anhaltende Remission hervor.

„Ich dachte immer, das Medikament würde wirken“, sagt sie. Sie vermutet außerdem, dass die Krankheit während der Behandlung mit Ipilimumab nicht unbedingt fortschritt, sondern vielmehr dadurch sichtbar gemacht wurde . Indem es ihr zuvor inaktives Immunsystem reaktivierte, erklärte sie, habe das Medikament die unsichtbaren Krebszellen quasi aus ihrem Versteck gelockt, sodass ihre T-Zellen sie angreifen konnten.

In der Tat ist bekannt, dass Checkpoint-Blockade-Therapien so funktionieren. (Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab und Kombinationen sind jetzt von der FDA zugelassen oder werden als Behandlungen für inoperables und metastasiertes Melanom und als ergänzende Therapien zur Operation untersucht.) Dr. Bucay wurde jedoch so früh in der Entwicklung dieser Therapien behandelt, dass die Forscher dies getan hatten noch nicht entdeckt, dass sie erst nach einiger Zeit wirken, dann aber auch nach Beendigung der Therapie das Immunsystem der Patienten weiter stärken.

„Wir haben gelernt, dass es Spätansprechende auf Ipilimumab geben kann“, sagt Dr. Drengler. „Wir werden nie genau wissen, wie wichtig es für Vivians Ergebnis war, weil wir nach der positiven Lungenbiopsie auf Interleukin umgestiegen sind. Aber Ipilimumab war immer noch in ihrem System und es gab dem Interleukin zweifellos einen Schub.“

Am bedeutsamsten für die Zukunft der Krebsbehandlung ist vielleicht die Tatsache, dass all diese Therapien, genau wie Interferon alfa-2B, Interleukin-2 und viele andere Medikamente zuvor, ihren Ursprung in klinischen Studien haben – einschließlich derjenigen, bei der Vivian Bucay „fehlgeschlagen“ ist im Jahr 2006. Wer hätte damals gedacht, dass ein Medikament, das angeblich nicht wirkte, dazu beitragen würde, ihr Leben zu retten?

 

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Lorraine Glennon ist Schriftstellerin und Redakteurin und lebt in Brooklyn. Sie schreibt für Online- und Printmedien über Gesundheit, Politik, Bücher, Finanzen, Kunst und Architektur.