Pioneros del Melanoma: En su discurso en la Reunión Anual de la ASCO de 2024, la Dra. Lynne M. Schuchter rindió homenaje a «todos aquellos que hemos perdido a causa del cáncer. Seguiremos luchando». Crédito de la foto: Julie Bain
Si busca buenas noticias, las encontrará en la lucha contra los cánceres de piel avanzados, y el melanoma ha liderado el camino. En los últimos 15 años, el melanoma metastásico ha pasado de ser una probable sentencia de muerte a una enfermedad a menudo curable.
En junio de 2024, la presidenta saliente de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO), la Dra. Lynn M. Schuchter, pronunció un emotivo mensaje en la reunión del grupo en Chicago: “Durante más de 35 años, me he especializado en melanoma , un cáncer que alguna vez se consideró incurable. De hecho, cuando comencé mi beca de especialización, la gente a menudo me preguntaba por qué elegí el melanoma. No había tratamientos más allá de la cirugía. Los resultados eran desalentadores. En los primeros tiempos, era esencialmente una médica de cuidados paliativos.
“Pero incluso entonces”, continuó el Dr. Schuchter, director del Centro de Medicina Tara Miller en Penn Medicine, “las pistas de la ciencia emergente sugirieron el potencial de la inmunoterapia y la terapia dirigida. Y, de hecho, gradualmente, a lo largo de décadas, investigadores de laboratorio y clínicos transformaron esta prometedora ciencia en nuevas y potentes terapias, convirtiendo lo que antes era un desierto de tratamientos en una selva tropical de opciones para nuestros pacientes con melanoma”.
Luego mostró una diapositiva con imágenes de dos docenas de sus pacientes, todos ellos con melanoma en estadio IV, algunos incluso con metástasis cerebrales. Ahora todos estaban libres de melanoma y sin tratamiento, algunos incluso una década después. ¡Eso sí que es progreso!
Por supuesto, aún queda mucho trabajo por hacer. Si bien el melanoma generalmente se puede erradicar quirúrgicamente si se detecta a tiempo (es decir, antes de que se propague), sigue siendo el más peligroso de los tres tipos más comunes de cáncer de piel, causando más de 8,000 muertes al año en Estados Unidos. Esto se debe a que aproximadamente la mitad de los 100 000 casos diagnosticados anualmente en este país ya se encuentran en la etapa invasiva, lo que significa que han penetrado más allá de la capa superficial de la piel. El tratamiento para estos melanomas es más complejo y tiene menos probabilidades de éxito. Pero para comprender cuánto camino nos queda por recorrer en la lucha contra esta enfermedad, a menudo mortal, es útil saber cómo hemos llegado hasta aquí.
Una revolución en desarrollo
El control del melanoma comenzó en 2011, cuando la FDA aprobó el ipilimumab , el primero de una nueva clase de fármacos conocidos como inhibidores de puntos de control . Estas inmunoterapias actúan bloqueando los interruptores moleculares de "apagado" de las células T, los robots del sistema inmunitario, lo que les permite transformarse en implacables asesinas de células tumorales.
Ipilimumab logró algo que ningún medicamento anterior había conseguido: aumentó significativamente la mediana de supervivencia en pacientes con melanoma avanzado, de seis a once meses. Además, casi una cuarta parte de los pacientes sobrevivió tres años o más, la mayoría durante más de una década. Los efectos secundarios del fármaco, aunque a veces graves, fueron generalmente tolerables. Y con la aprobación de dos inhibidores de puntos de control más para esta enfermedad, pembrolizumab y nivolumab , las cifras continuaron mejorando.
“Si le diagnosticaron melanoma en estadio IV en enero de 2000, era muy probable que no viviera hasta 2001”, afirma el Dr. Vernon Sondak, director del Departamento de Oncología Cutánea del H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute en Tampa. “En 2010, la probabilidad de sobrevivir cinco años era de tan solo el 5 %. Hoy en día, si toma inhibidores de puntos de control, tiene un 50 % de probabilidades de vivir ese tiempo. Eso es lo que significa ser un paciente 'transformador'”.
Otro ejemplo: la muerte del expresidente Jimmy Carter a los 100 años el pasado diciembre, nueve años después de que el pembro (como se le conoce popularmente) le salvara la vida.
Sin embargo, la transformación en el tratamiento del melanoma no se detuvo con esos fármacos. El mismo año en que llegó ipilimumab, la FDA aprobó vemurafenib , el primer medicamento "dirigido" para el melanoma avanzado. Las terapias dirigidas bloquean el crecimiento de los cánceres impulsados por una mutación específica: en el caso de vemurafenib, en un gen llamado BRAF; en el de sus sucesores, en genes como MEK y c-KIT. Este modo de acción limita su utilidad: solo funcionan para esos cánceres y, a menudo, dejan de funcionar a medida que el cáncer se adapta al fármaco. No obstante, refuerzan las armas contra el melanoma de dos maneras importantes.
En primer lugar, los fármacos dirigidos a veces curan el melanoma por completo cuando se administran después de la cirugía, y pueden prolongar la vida, al menos modestamente, en un subgrupo de pacientes que (por diversas razones) no son candidatos a los inhibidores de puntos de control. En segundo lugar, pueden combinarse con otros tratamientos para beneficio de ambos. La combinación de dos terapias dirigidas —por ejemplo, un inhibidor de BRAF con un inhibidor de MEK— suele mejorar la eficacia y reducir los efectos secundarios en personas cuyos cánceres presentan las mutaciones relevantes. Además, entre los pacientes que recibieron inhibidores de puntos de control e inhibidores de BRAF, un estudio reciente publicado en el New England Journal of Medicine reveló que el 60 % seguía con vida a los cinco años.
En 2015, la FDA aprobó otra arma de precisión contra el melanoma avanzado: talimogene laherparepvec (T-VEC), la primera inmunoterapia oncolítica. En este método, se modifica genéticamente un virus para que infecte y destruya las células cancerosas, y luego se inyecta en un tumor sólido. A medida que el tumor se reduce, libera sustancias químicas que estimulan el sistema inmunitario del paciente para que ataque las metástasis en todo el cuerpo. Si bien T-VEC es menos eficaz que los inhibidores de puntos de control inmunitario por sí solo, puede potenciar los efectos de estos fármacos cuando se usa en combinación con ellos.
Construyendo sobre los avances pasados
Aun así, muchos pacientes que reciben inmunoterapias no responden o pueden dejar de responder con el tiempo. Tampoco existen aún fármacos dirigidos para varias de las mutaciones que comúnmente causan melanomas. Para avanzar más, los investigadores están desarrollando nuevos medicamentos en esas áreas, a la vez que prueban fármacos nuevos y antiguos en numerosas combinaciones. "Nos preguntamos: ¿cómo utilizamos mejor estos fármacos?", dice el Dr. Sondak. "¿Cuál es la combinación y la secuencia correctas?"
Algunas de estas investigaciones buscan ampliar el número de pacientes que pueden beneficiarse de estas terapias; otras, mejorar su eficacia; y otras, optimizar su facilidad de uso o versatilidad. A principios de 2025, por ejemplo, la FDA aprobó las versiones inyectables de los inhibidores de puntos de control nivolumab y atezolizumab , que anteriormente solo estaban disponibles mediante infusión intravenosa. Estas inyecciones son mucho más rápidas de administrar (unos cinco minutos frente a entre 30 y 60) y no requieren que los pacientes se desplacen a clínicas especializadas.
También está RP1, una inmunoterapia oncolítica experimental en desarrollo. Al igual que su predecesor, T-VEC, utiliza un virus del herpes modificado para atacar las células cancerosas. Pero a diferencia del fármaco anterior, que solo puede usarse para tumores o ganglios linfáticos fácilmente accesibles a través de la piel, RP1 puede inyectarse en órganos internos como el hígado o el pulmón, sitios comunes de tumores de melanoma metastásico.
Los resultados preliminares de los ensayos clínicos sugieren que RP1, combinado con nivolumab, puede prolongar significativamente la supervivencia de muchos pacientes en quienes las terapias estándar por sí solas han fracasado. La FDA otorgó al fármaco la codiciada designación de Terapia Innovadora en noviembre de 2024.
Descubriendo la promesa de la medicina personalizada
Junto con estos ajustes a los tratamientos ya establecidos, también se están produciendo transformaciones más radicales en el tratamiento del melanoma. Si bien la tendencia desde 2011 ha sido hacia enfoques cada vez más personalizados, estas técnicas representan un avance espectacular.
El año pasado, por ejemplo, la FDA aprobó la primera terapia con linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) para el melanoma: lifileucel , un fármaco biológico desarrollado por investigadores del Instituto Nacional del Cáncer. Para este tipo de inmunoterapia, los médicos extraen tejido tumoral del paciente y aíslan las células T que han logrado penetrarlo. Miles de millones de estos TIL se cultivan en un laboratorio. Tras administrar quimioterapia para eliminar otras células inmunitarias del paciente (lo que podría suprimir la respuesta), los TIL se reintroducen en el torrente sanguíneo, donde comienzan a combatir el cáncer.
La terapia con TIL aprovecha la memoria inmunitaria de los linfocitos T, que saben cómo eludir las defensas de un tumor específico y pueden identificar dianas moleculares específicas para la neoplasia maligna del paciente. Dado que los TIL provienen del organismo de la persona, el riesgo de efectos secundarios es bajo. El tratamiento puede ayudar a muchos pacientes que no han respondido a las terapias estándar, con una eficacia comparable o incluso superior a la de los inhibidores de puntos de control.
Otra técnica potencialmente transformadora es una modernización personalizada de una antigua inmunoterapia: las vacunas. Los científicos han luchado durante mucho tiempo para adaptar esta arma a la lucha contra el cáncer, con un éxito limitado. Pero en 2023, investigadores del Centro Oncológico Perlmutter de la Universidad de Nueva York (NYU Langone) informaron un hallazgo revolucionario: una vacuna de ARNm dirigida a las proteínas expresadas por el cáncer de un individuo, en combinación con pembrolizumab, fue casi el doble de eficaz que el pembro solo para prevenir la recurrencia en más de 100 pacientes con melanoma que se habían sometido previamente a cirugía. Desde entonces, esta y otras combinaciones de vacunas e inhibidores de puntos de control han entrado en ensayos clínicos de fase avanzada, y una o más podrían ser aprobadas en los próximos años.
Los investigadores también están trabajando en pruebas personalizadas diseñadas para predecir qué pacientes responderán mejor a cada enfoque terapéutico y cuándo. Una pregunta clave para muchas terapias de dos etapas, por ejemplo, es qué parte de la combinación debe utilizarse primero. Dependiendo de las circunstancias, por ejemplo, un fármaco puede ser más eficaz cuando se administra como terapia neoadyuvante o adyuvante (es decir, antes o después de la extirpación quirúrgica del tumor primario). Sin embargo, cada paciente puede responder mejor a diferentes enfoques en distintas etapas de su tratamiento.
“Siempre hemos tomado decisiones sobre cirugía basándonos en pequeñas diferencias fisiológicas, como una variación de 0.1 mm en el grosor de un melanoma”, señala el Dr. Sondak. “El siguiente paso es basar las decisiones en la genética y las características moleculares tanto del paciente como de su cáncer”. Los paneles genéticos disponibles comercialmente ya pueden proporcionar datos sobre el riesgo de propagación o recurrencia del melanoma y se espera que puedan sugerir vías de tratamiento más allá del uso de fármacos dirigidos en los próximos años.
Maravillándose con los milagros de hoy
Sea cual sea el futuro del tratamiento del melanoma, el camino recorrido en tan solo una década y media es asombroso. Recientemente, el Dr. Sondak trató a un paciente al que se le detectaron células de melanoma en un ganglio linfático centinela tras la extirpación quirúrgica de una lesión cutánea. Cuando el melanoma reapareció en un ganglio linfático cercano, el equipo inició un tratamiento con un inhibidor de puntos de control. Posteriormente, monitorizaron ese ganglio y sus vecinos mediante tomografías computarizadas (para detectar inflamación que pudiera indicar crecimiento tumoral) y tomografías PET (para detectar actividad celular anormal).
“Después de unas cuantas dosis, el tratamiento no parecía estar funcionando”, recuerda el Dr. Sondak. “Un ganglio estaba un poco más grande. También se observaron puntos calientes en la tomografía por emisión de positrones”. Cuando extirpó los ganglios linfáticos sospechosos, su aspecto inflamado y ennegrecido le confirmó que eran cancerosos. Sin embargo, un patólogo determinó que los tumores que contenían estaban 95 % muertos. Para sorpresa de todos, las perspectivas de supervivencia a largo plazo del paciente habían pasado de ser desalentadoras a excelentes.
“Hoy, gracias a estas terapias, veo casos como ese varias veces a la semana”, dice el Dr. Sondak. “Me maravillo cada vez”.
Kenneth Miller es periodista y reside en el norte del estado de Nueva York. En su artículo, disponible aquí, encontrará información sobre avances similares para pacientes con cáncer de piel no melanoma avanzado.
