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Ensayo y error

Por Skin Cancer Foundation • 16 de julio de 2020
Dra Vivian Bucay

Para Vivian Bucay, MD, una dermatóloga diagnosticada con melanoma avanzado, el camino hacia la remisión fue cualquier cosa menos un camino recto. Llegó allí actuando con rapidez y aprovechando todas las herramientas disponibles en ese momento.

Por Lorraine Glennon (concon información adicional de Mark Teich)

“Pensé que era algún tipo de irritación”, dice Vivian Bucay, MD, sobre el residuo blanquecino que, en 2006, ocasionalmente notó dentro de su ombligo o en la ropa oscura. Estuvo tentada a encogerse de hombros. Aparte de la ligera descamación, no tenía síntomas ni marcas o bultos visibles en la piel. Pero como dermatóloga con una práctica próspera en San Antonio, la Dra. Bucay, entonces de 45 años y madre de tres hijas, había sido capacitada para revisar cualquier cosa, incluso un poco "raro". Entonces, más por “curiosidad académica que cualquier otra cosa”, le pidió al asistente de su médico que la ayudara con una biopsia por afeitado de rutina del área.

El patólogo que examinó el tejido la llamó el 10 de mayo de 2006 para decirle que la biopsia había revelado melanoma amelanótico, un tipo poco común de cáncer de piel peligroso que carece del color oscuro característico de la mayoría de los melanomas. Cuando le preguntó al patólogo por qué paciente estaba llamando, el Dr. Bucay se sorprendió al saber que ella era el paciente. Se preguntó si la biopsia parcial había producido un falso positivo. Pero pruebas adicionales confirmaron el diagnóstico: si bien no era metastásico, su tumor (invisible porque estaba profundamente incrustado en su ombligo) no solo no estaba pigmentado, sino que también era grande (3.3 mm) y estaba ulcerado, lo que lo ponía en alto riesgo de diseminación.

Su cirujano extirpó el tumor y un amplio margen de tejido y realizó una biopsia de ganglio linfático centinela (SLNB). Esto se hace en el primer ganglio o ganglios linfáticos a los que se diseminará el cáncer. Si están libres de células cancerosas, generalmente el resto de los ganglios linfáticos también lo están, y ahí termina la cirugía. Desafortunadamente, la SLNB de la Dra. Bucay mostró melanoma y fue clasificada como etapa III.

Ahora se enfrentaba a una elección angustiosa de someterse a una disección completa de los ganglios linfáticos, o CLND (también llamada disección radical), en la que se extirparían los ganglios linfáticos restantes de la ingle para eliminar cualquier cáncer en el área y evitar que se propague. . Esta cirugía es un tanto desfigurante e incapacitante, ya que elimina una gran franja de piel y tejido junto con los ganglios linfáticos. También puede provocar complicaciones como el linfedema, una afección caracterizada por una acumulación excesiva de líquido e hinchazón. Pero había un problema aún más fundamental con CLND: no hay pruebas definitivas de que funcione. Por un lado, para cuando se realiza el procedimiento, es posible que las células microscópicas del melanoma ya se hayan propagado de manera invisible, solo para volverse detectables más tarde.

La otra opción del Dr. Bucay era simplemente "esperar y ver" si alguno de los ganglios restantes se volvía canceroso a la vista. Sin embargo, tanto por temperamento como por entrenamiento, el Dr. Bucay no era una persona de "esperar y ver". Solo 20 días después de su diagnóstico inicial, se sometió a una disección radical de la ingle. “Necesitaba saber si había más de un ganglio linfático involucrado”, explica. “Y sentí que cuanto más cáncer puedas eliminar, mejor”.

A lo largo de su terrible experiencia, obtuvo el consejo y el apoyo de amigos, familiares y colegas, entre ellos, su esposo, el cardiólogo, Moises Bucay, MD. Pero quizás el argumento más elocuente a favor de un enfoque agresivo para controlar su cáncer provino del oncólogo a quien ahora le había confiado su caso, Ronald Drengler, MD, del Centro START para el Cuidado del Cáncer de San Antonio. El Dr. Drengler ya había recomendado la inmunoterapia con interferón alfa-2b, entonces el único tratamiento aprobado para pacientes con melanoma en estadio II y III, como terapia "adyuvante" o adicional a su disección radical. Pero la apuesta aumentó cuando se descubrió que dos de los 28 ganglios linfáticos extirpados en la cirugía eran cancerosos.

“Recuerdo caminar hasta el subnivel dos del hospital para ver sus diapositivas después de la disección radical”, dice el Dr. Drengler. “Cuando vi la forma en que su melanoma estaba creciendo y propagándose, a pesar de lo que debería haber sido la fortaleza de sus defensas inmunitarias naturales, sentí escalofríos por toda la columna. Este melanoma era un actor realmente malo”. Se dio cuenta de que el interferón solo no sería suficiente; tendrían que buscar opciones adicionales.

“Mientras el Dr. Drengler explicaba todo esto, le pregunté: '¿Tienes miedo de que me muera?'”, recuerda el Dr. Bucay. “Y me miró a los ojos y me dijo: 'Sí, me temo que te vas a morir'. Creo que hasta entonces no había captado del todo lo grave que era. Me dije a mí mismo: 'Esto es no ¡cómo te vas a morir!'” Durante años, la Dra. Bucay había estado predicando sin parar a sus pacientes sobre mantenerse alejados del sol y usar protección solar, y practicar lo que predicaba. "Todavía lo hago", dice ella. “Es muy importante, pero aquí estaba yo con un melanoma en un lugar totalmente no expuesto a la luz del sol. La ironía era demasiada”.

Una terapia prometedora se pone a prueba

Con una designación oficial de cáncer en etapa IIIB, las posibilidades de supervivencia del Dr. Bucay durante 10 años eran aproximadamente del 40 por ciento. Pasó el período de recuperación de seis semanas durante el verano de 2006 después de su disección radical explorando opciones de tratamiento en todo el país. Como dermatóloga conocida a nivel nacional y parte de una pareja médica de alto perfil, admite que tenía algunas ventajas rara vez disponibles para sus propios pacientes. Estos incluyeron abundantes conexiones en la comunidad médica, acceso rápido a médicos y científicos y resultados rápidos de las pruebas. Por otro lado, a diferencia de los pacientes comunes, entendía demasiado como para consolarse con un falso optimismo: “Como dermatóloga, conocía los pronosticadores y tenía todos los malos. Así que me preocupaba constantemente por mis hijas”.

“Durante los tiempos oscuros”, recuerda la Dra. Bucay, “le prometí a mi esposo que no moriría. Y me prometí que bailaría en las bodas de mis hijas”.

Los expertos a los que consultó le recomendaron que comenzara con interferón alfa-2b pero que se inscribiera en cualquier ensayo clínico para el que calificara. No hubo ninguno. Pero Patrick Hwu, MD, entonces presidente de oncología médica de melanoma en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, mencionó que Dr. Jeffrey S. Weber, oncólogo del USC Norris Comprehensive Cancer Center en Los Ángeles, pronto lanzará un ensayo de un nuevo y emocionante medicamento para el melanoma de alto riesgo.

Ese fármaco, desarrollado por inmunólogo Dr. James P. Allison, entonces en la Universidad de California, Berkeley (quien, junto con el inmunólogo japonés Tasuku Honjo, MD, PhD, ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2018 por este trabajo innovador), se llamaba ipilimumab. Anunció una clase completamente nueva de tratamientos llamados terapias de bloqueo de puntos de control, llamados así porque bloquean ciertas proteínas que mantienen el sistema inmunológico bajo control. Estos puntos de control controlan las células T que combaten enfermedades para evitar que ataquen al propio cuerpo cuando no hay ninguna enfermedad que perseguir. Debido a que el melanoma y otras células cancerosas a menudo pueden evadir la detección inmunológica, las células T no las atacarán. Al bloquear uno de estos puntos de control inmunológico, ipilimumab libera los frenos del sistema inmunológico, liberando batallones de células T para combatir el cáncer.

La Dra. Bucay se inscribió para inscribirse, pero no estaba dispuesta a retrasar el tratamiento mientras esperaba la notificación de cuándo y si comenzaría el ensayo. Así que comenzó la terapia con interferón, que consistió en cuatro semanas de tratamiento intravenoso diario en dosis altas, seguido de 11 meses de inyecciones en el hogar. Había completado el tratamiento intravenoso y llevaba dos meses con las inyecciones en el hogar cuando se enteró de que se estaba iniciando el ensayo de ipilimumab.

Inmediatamente detuvo las inyecciones y en octubre de 2006 comenzó a viajar de Texas a Los Ángeles cada dos semanas para el ensayo clínico de la terapia de bloqueo de puntos de control. Contrariamente a sus expectativas, se sentía muy bien y no tenía síntomas, excepto por un sarpullido que desarrolló en todo el cuerpo. La Dra. Weber lo llamó un "buen sarpullido", explica, porque se asoció con una respuesta positiva al tratamiento. “Trabajaba en horario normal y estaba ocupado planeando el bat mitzvah de mi hija”.


Contra todo pronóstico

A principios de enero de 2007, después de haber completado su segunda dosis de ipilimumab (de un total de siete), la Dra. Bucay celebró el cumpleaños número 70 de su suegra. Se sentía bien y justificadamente optimista, esperando con ansias el bat mitzvah en un par de semanas. Aprovechando un raro día de nieve en su práctica, decidió hacerse algunos escaneos que requería la prueba. Ella recuerda: “Literalmente 15 minutos después, el médico llamó y dijo: 'Hola, ¿cómo te sientes?' Y yo dije: 'Muy bien'. Ella preguntó: '¿Tos?' No. '¿Alguna fiebre?' No. '¿Alguna dificultad para respirar? ¿Pérdida de peso?' Dije: 'No, sigo siendo el único paciente de cáncer que no baja de peso'”.

El Dr. Bucay recuerda que el médico se rió, hizo una pausa y luego dijo: “Bueno, tiene metástasis bilaterales en todos los pulmones. Parecen globos de nieve”. Para el Dr. Bucay, el momento fue puro déjà vu: “Esa fue la segunda vez, después del día de mi diagnóstico original, que sentí que se me salía toda la sangre”.

La noticia fue doblemente devastadora porque también significaba que había "fallado" en el juicio y sería desafiliada. Y, sin embargo, estaba convencida de que el ipilimumab estaba funcionando. Inmediatamente fue a Los Ángeles para hablar con el Dr. Weber. “En mi pseudo-conocimiento, comencé a racionalizar”, dice ella. “¿Cómo podemos estar seguros de que se trata de metástasis? Las erupciones son efectos secundarios, así que tal vez estén en mis pulmones y por eso se iluminaron los escáneres”. Casi le rogó al Dr. Weber que ignorara los escaneos y la dejara continuar con la terapia, pero él y el Dr. Drengler insistieron en una biopsia. Manteniendo el procedimiento en secreto para todos menos para su esposo, la Dra. Bucay se hizo la biopsia dos días después del bat mitzvah. “Cuando me desperté, mi esposo me dijo que, de hecho, era un melanoma”. La metástasis reclasificó su cáncer como etapa IV. De acuerdo con las reglas de la FDA, ya no era elegible para el ensayo clínico.

Las posibilidades del Dr. Bucay de sobrevivir a 10 años eran ahora de alrededor del 3 por ciento. Pero no podía ceder a la desesperación. “Durante los tiempos oscuros, le prometí a mi esposo que no moriría”, dice con un nudo en la garganta. “Y me prometí que bailaría en las bodas de mis hijas”. Una vez más, se sumergió en conversaciones con el Dr. Drengler, y esta vez él y su esposo la instaron a visitar a Steven A. Rosenberg, MD, jefe de cirugía del Instituto Nacional del Cáncer en Bethesda, Maryland. El 27 de febrero de 2007, la Dra. Bucay se dirigía a Bethesda.

Para obtener más información sobre muchos de los medicamentos y procedimientos involucrados en el viaje médico del Dr. Bucay, visite nuestro Glosario de tratamiento.

Ella y el Dr. Rosenberg se decidieron por dos opciones de tratamiento: inmunoterapia con interleucina-2 (IL-2), entonces el único tratamiento aprobado por la FDA para el melanoma en etapa IV, seguida de otro ensayo clínico, de una técnica de inmunoterapia revolucionaria llamada transferencia de células T autólogas. terapia. En este procedimiento aún experimental, las células T se extraen del paciente, se fortalecen genéticamente y se cultivan en el laboratorio, y se devuelven en cantidades masivas al paciente. La inscripción en el ensayo podría ocurrir solo después de que un paciente hubiera fallado en la terapia con IL-2, pero dada la baja tasa de éxito de la IL-2 (solo el 6 por ciento de los pacientes que la usan entran en remisión), ninguno de los médicos, incluido el Dr. Bucay, se mantuvo alto. lo espera. Así que hicieron los planes necesarios para el ensayo clínico.

La interleucina-2, administrada por vía intravenosa durante un período de cinco a seis días, puede tener efectos muy tóxicos, por lo que se administró bajo estrecha supervisión en una unidad de cuidados intensivos del Hospital Metodista de San Antonio. Para su primer curso, que produjo escalofríos debilitantes, síntomas similares a los de la gripe y retención masiva de líquidos, la Dra. Bucay realizó dos ciclos de una semana, separados por una semana, en marzo de 2007, y luego esperó un mes antes de someterse a exploraciones y evaluación por parte de un radiólogo. .

La exploración de abril finalmente trajo buenas noticias: sus nódulos pulmonares se habían reducido en un 60 por ciento. Aunque solo fue una respuesta parcial, esto fue más que suficiente para garantizar un segundo curso igualmente agotador de IL-2, seguido de otro juego de espera de un mes. “Durante este tiempo, no hubo un día en que no oré por ser miembro del 'club del 6 por ciento' de respondedores completos”, dice el Dr. Bucay.

Casi inmediatamente después de su tomografía computarizada el 1 de agosto de 2007, el médico llevó a la Dra. Bucay, su esposo y su mejor amiga, Elizabeth Leyendecker (ahora su gerente de oficina), a la sala de lectura de radiología y les mostró la tomografía. Los nódulos en sus pulmones habían desaparecido por completo. No quedaba ni rastro de cáncer en su cuerpo. “Apenas puedo describir cómo me sentí”, recuerda el Dr. Bucay. “Fue un éxtasis absoluto”.

Como miembro recién admitido del "club del 6 por ciento", nunca tuvo que participar en ese segundo ensayo clínico. En el momento de la publicación en mayo de 2020, han pasado 14 años y contando desde su diagnóstico. "Todavía estoy contando", dice ella. “Y bailé en la boda de mi hija mayor en 2017, y fui la primera en cargar a mi nieto inmediatamente después de su nacimiento en 2018”.

Drs Bucay bailando

Una promesa cumplida: Dres. Vivian y Moises Bucay bailan en la boda de su hija en 2017.


Anatomía de un milagro

Sería fácil concluir que la IL-2 funcionó cuando nada más funcionó. Y eso es ciertamente posible. “Un pequeño porcentaje de pacientes tiene respuestas completas a la IL-2”, dice el Dr. Weber, ahora subdirector del Centro de Cáncer Laura e Isaac Perlmutter de NYU Langone en la ciudad de Nueva York.

Pero el Dr. Bucay y el Dr. Drengler creen que la IL-2 fue simplemente una parte final, aunque vital, de un "cóctel" de tratamiento, un esfuerzo múltiple que durante 13 meses continuos siguió aumentando la respuesta inmunitaria del Dr. Bucay y socavando el cáncer hasta que fue derrotado. Aun así, señalan ipilimumab como las factor más crucial en su remisión duradera.

“Siempre pensé que la droga estaba funcionando”, dice ella. También teoriza que la enfermedad no necesariamente avanzó mientras tomaba ipilimumab, sino que más bien expuesto por esto. Al poner en marcha un sistema inmunitario que había estado dormido, explica, la droga esencialmente sacó esas células cancerosas invisibles de su escondite para que sus células T pudieran atacarlas.

De hecho, así es como ahora se sabe que funcionan las terapias de bloqueo de puntos de control. (Ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab y sus combinaciones ahora están aprobados por la FDA o se están estudiando como tratamientos para el melanoma no resecable y metastásico y como terapias complementarias a la cirugía). Sin embargo, el Dr. Bucay fue tratado tan temprano en el desarrollo de estas terapias que los investigadores tuvieron que aún no se ha descubierto que pueden tardar un tiempo en hacer efecto, pero luego continúan fortaleciendo el sistema inmunológico de los pacientes incluso después de que finaliza la terapia.

“Hemos aprendido que puede haber respondedores tardíos al ipilimumab”, dice el Dr. Drengler. “Nunca sabremos exactamente cuán importante fue para el resultado de Vivian, porque cambiamos a interleucina después de la biopsia pulmonar positiva. Pero ipilimumab todavía estaba en su sistema y, sin duda, le dio un impulso a la interleucina”.

Quizás lo más importante para el futuro del tratamiento del cáncer es el hecho de que todas estas terapias, al igual que el interferón alfa-2B, la interleucina-2 y muchos otros medicamentos anteriores a ellos, se originaron en ensayos clínicos, incluido el que Vivian Bucay "falló" nuevamente en 2006. ¿Quién hubiera imaginado entonces que un fármaco que aparentemente no funcionaba sería fundamental para salvarle la vida?

 

Elogio de los ensayos clínicos

Aunque es posible que nunca lo sepan con certeza, Vivian Bucay, MD, y su oncólogo principal, Ronald Drengler, MD, creen que su participación en un ensayo clínico de ipilimumab en 2006 y 2007, abreviado como fue, fue una parte esencial de su “ remisión duradera” del melanoma en estadio IV.

El Dr. Bucay es un ferviente partidario de los ensayos clínicos. “Les digo a mis pacientes que incluso si algo es nuevo y no se ha probado, no habría un estudio a menos que hubiera alguna investigación que indicara que es prometedor. Si tiene cáncer avanzado y hay algo que probar, hágalo. Lo peor que puede pasar es que no funcione. Lo que es mucho peor es si algo que podría haber ayudado no lo hace porque no lo intentaste”.

Ya sea que un paciente tenga cáncer avanzado, una afección no terminal o aún no esté enfermo (muchos ensayos prueban tratamientos preventivos), el Dr. Bucay aplaude a todos los participantes del ensayo por el progreso científico y médico que logran. “Independientemente de lo que una prueba haga por ti, hace algo por las generaciones futuras. Incluso puede salvarles la vida”. Para buscar ensayos en EE. UU., visite clinicaltrials.gov.


Lorena Glennon es un escritor y editor con sede en Brooklyn. Escribe sobre salud, política, libros, finanzas personales, arte y arquitectura para publicaciones en línea e impresas.

Destacado en The Skin Cancer Foundation Journal 2020

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