Preguntas y respuestas con Paul Nghiem, MD, PhD

P: El melanoma mata a más personas que cualquier otra forma de cáncer de piel. Pero aunque el carcinoma de células de Merkel (MCC) es mucho más raro que el melanoma, es más peligroso caso por caso. ¿Qué lo hace más peligroso?   

R: Los CCM tempranos suelen ser mucho menos llamativos que los melanomas tempranos. No parecen preocupantes, por lo que a menudo terminan detectándose en una etapa más avanzada, cuando se han propagado por metástasis a otras partes del cuerpo y son más difíciles de curar. Por el contrario, muchos melanomas en realidad se encuentran en la etapa in situ (etapa 0), cuando están contenidos en la capa superior de la piel (epidermis) y no han invadido las capas más profundas. Estos melanomas in situ son fáciles de tratar y prácticamente no tienen posibilidad de metástasis. Pero de los más de 1,000 casos de MCC que estamos siguiendo, solo hemos tenido dos lesiones in situ. Es muy raro detectarlos en un momento tan temprano.

Cuando se detecta un melanoma o un carcinoma de células de Merkel (CCM), la principal preocupación es si las células tumorales han metastatizado desde la lesión (el tumor primario) a los ganglios linfáticos más cercanos. El método estándar para comprobarlo hoy en día es la biopsia del ganglio centinela (BGC) . En esta prueba, el médico verifica que no haya células cancerosas diseminadas a los ganglios linfáticos mediante la extracción y el examen microscópico de los primeros ganglios cercanos que reciben el drenaje linfático del tumor primario. En el caso del melanoma, en la mayoría de los casos, el tumor es pequeño y se encuentra en una etapa lo suficientemente temprana como para no necesitar una BGC, ya que es muy improbable que haya metastatizado. Sin embargo, incluso el CCM más pequeño, de tan solo cuatro o cinco milímetros de diámetro, tiene un 15 % de probabilidad de haberse diseminado a los ganglios linfáticos o más allá, por lo que consideramos realizar una BGC incluso si el CCM es muy pequeño.

P: ¿Qué pueden hacer las personas para descubrir más de estas lesiones cuando son fácilmente curables? ¿Cómo pueden reconocer MCC potenciales antes?

A: Los signos clásicos ABCDE del melanoma no funcionan para el carcinoma de células de Merkel. En su lugar, tenemos el acrónimo AEIOU , que puede ayudar a la detección temprana: Sintomático /sin sensibilidad; Expansión rápida; Inmunosupresión ; Mayor de 50 años; y Exposición a la radiación ultravioleta /piel clara. Alrededor del 63 por ciento de los pacientes con carcinoma de células de Merkel tienen lesiones de rápida expansión, y cerca del 90 por ciento tienen tres o más de las características AEIOU. Sin embargo, es importante señalar que muchas lesiones con varias de las características AEIOU no resultan ser carcinoma de células de Merkel; algunas son benignas y otras pueden ser otro tipo de cáncer de piel.

Fotos cortesía de Paul Nghiem, MD, PhD

P: Una vez que un MCC ha hecho metástasis a los ganglios linfáticos o más allá, ¿cuáles son las posibilidades de supervivencia del paciente?

R: Eso es difícil de decir en este momento, porque gracias a los nuevos tratamientos, la supervivencia está mejorando rápidamente. Solía ​​sentirme desesperado si alguien desarrollaba MCC metastásico, pero ahora claramente no es desesperado. Ha habido cambios importantes en el campo, con una posibilidad real de curación o casi curación para MCC avanzado. Ahora siento que al menos la mitad de los pacientes con MCC metastásico serán tratados de manera efectiva.

P: ¿Qué tratamientos han marcado la diferencia?

R: En el pasado, tratamos el carcinoma de células de Merkel avanzado con quimioterapia. Este enfoque reduciría los tumores en más de la mitad de los casos, pero el beneficio duraría solo tres meses en promedio. Cuando el cáncer regresó, era resistente a muchos medicamentos y el sistema inmunitario había sido suprimido por la quimioterapia, lo que agravó los problemas de lo que es un cáncer muy sensible al sistema inmunitario. Sin embargo, los inhibidores de puntos de control son una clase nueva y emocionante de inmunoterapias (tratamientos que aumentan la capacidad del sistema inmunitario para combatir una enfermedad) y se han convertido en el estándar de atención para el CCM avanzado. Al bloquear los receptores de proteínas que normalmente controlan el sistema inmunitario, estos medicamentos estimulan a las células T para que combatan el tumor.

En marzo de 2017, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó un fármaco inmunoestimulante, avelumab (Bavencio), para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más con CCM metastásico. La aprobación de la FDA, la primera para el CCM avanzado, se basó en los datos de un ensayo clínico en el que el 33 % de los pacientes experimentaron una reducción total o parcial de sus tumores, aunque todos habían recibido previamente quimioterapia para su CCM. Los estudios posteriores de avelumab han mostrado tasas de respuesta más altas cuando se administra como terapia de "primera línea" (antes de la quimioterapia), con un beneficio de alrededor del 50 % de los pacientes.

Inyectado por vía intravenosa, avelumab estimula las células T al bloquear una molécula llamada PD-L1 (ligando de muerte programada 1) que se une con PD-1 para inhibir estas células inmunitarias críticas.

En 2018, la FDA aprobó pembrolizumab (Keytruda) para el tratamiento del carcinoma de células de Merkel (MCC), después de que un estudio de pacientes con MCC recurrente localmente avanzado o metastásico que no habían recibido terapia sistémica previa para la enfermedad mostrara una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 56 por ciento.

En 2023, la FDA otorgó la aprobación acelerada a retifanlimab-dlwr , también un inhibidor de PD-1 , como tratamiento para adultos con carcinoma de células de Merkel metastásico o localmente avanzado recurrente . Su seguridad y eficacia se basaron en datos del ensayo POD1UM-201, que evaluó el tratamiento en adultos con carcinoma de células de Merkel metastásico o localmente avanzado recurrente que no habían recibido terapia sistémica previa para la enfermedad . Estos pacientes mostraron una tasa de respuesta objetiva del 52 por ciento.

Solía ​​sentirme desesperado por los pacientes con CCM metastásico. Ahora, claramente no es desesperado.

P: ¿Hay algún orden preferido en el que se deban administrar los tratamientos ahora? ¿Tiene que administrar quimioterapia o radiación primero, antes de usar una de las terapias de bloqueo de puntos de control? 

R: Hasta hace poco, la quimioterapia era la terapia de primera línea. Pero si trata el CCM avanzado con un inhibidor de puntos de control antes de la quimioterapia, alrededor del 60 por ciento de los pacientes responde. Si espera hasta que el paciente haya fallado en una ronda de quimioterapia, parece que alrededor del 40 por ciento de los pacientes responde. Y después de dos o más rondas de quimioterapia, alrededor del 20 por ciento de los pacientes responden. Entonces, por lo general, el enfoque correcto ahora parece ser usar primero el fármaco inmunoestimulante y luego decidir qué hacer a continuación en función de la respuesta. Algunos pacientes tendrán una respuesta completa, con remisión total de la enfermedad. Los tumores de algunos pacientes responderán parcialmente, a menudo disminuyendo en un 70 por ciento el volumen del tumor, que sigue siendo una respuesta importante. Muchos de estos pacientes acaban teniendo un bajo nivel de enfermedad que no afecta en absoluto a su salud. Una mujer que traté recientemente tuvo una respuesta parcial durante un año, luego cambió a una respuesta completa. Pero, por lo general, si el fármaco va a funcionar, la respuesta es rápida (en 1 o 2 meses) y la mayoría de las respuestas duran más de un año. Sin embargo, no estamos seguros de lo que sucederá cuando se suspenda el medicamento.

Dado que avelumab ahora está aprobado por la FDA para MCC que ha sido o no tratado previamente con quimioterapia, ahora se usa preferentemente como terapia de primera línea para MCC metastásico, mientras que la quimioterapia no se favorece en la mayoría de los casos. Los datos actuales sugieren que la terapia inmunológica funciona mejor si se administra antes de la quimioterapia, que tiende a suprimir el sistema inmunológico y hacer que los tumores sean más resistentes a una variedad de tratamientos.

Aunque la quimioterapia ya no es el tratamiento habitual de primera línea, en algunos casos la radiación puede utilizarse con buenos resultados al principio del juego. Se puede sinergizar muy bien con la inmunoterapia. El sistema inmunitario elimina mejor los tumores pequeños que los tumores grandes, y la radiación puede reducir los tumores de manera efectiva. Si la respuesta a la terapia inmunológica no es completa, las lesiones individuales que no responden a veces se pueden tratar con un poco de radioterapia para facilitar el trabajo del sistema inmunológico.

P: ¿Qué pasa con las otras terapias de bloqueo de puntos de control aprobadas por la FDA para el melanoma, nivolumab (Opdivo®) y la combinación de ipilimumab (Yervoy®)-nivolumab? ¿También están siendo juzgados por MCC?

R: Hay una cantidad cada vez mayor de datos disponibles sobre cómo funciona la combinación 'ipi-nivo' en MCC. Su principal aplicación ha sido para pacientes que no responden a un solo agente inmunoestimulante (avelumab o pembrolizumab). Para tales pacientes 'refractarios', parece que la combinación ipi-nivo puede ayudar en alrededor del 20 al 30 por ciento de los casos. Por el contrario, ipi-nivo generalmente no se usa inicialmente porque la tasa de respuesta aproximada de ~60 por ciento para pembrolizumab o avelumab solo es bastante alta, y se sabe que la inclusión de ipilimumab (Yervoy) en la terapia inmunológica agrega efectos secundarios significativos en comparación con una sola DP. -1 fármaco vía (como avelumab o pembrolizumab.).

P: ¿Qué sucede a continuación si ninguna de las terapias de puntos de control iniciales funciona?

R: Esta es un área enorme de interés e investigación. Como se señaló anteriormente, la combinación 'ipi-nivo' puede ayudar en alrededor del 20 al -30 por ciento de los casos de MCC que no responden a una sola terapia de punto de control inmunitario. También es posible que las inyecciones locales de terapias inmunoestimulantes se combinen con un agente sistémico como la inmunoterapia. Otros enfoques que se están explorando incluyen dar a los pacientes células T asesinas específicas del cáncer genéticamente optimizadas, similares a las células 'CAR-T' que han demostrado ser beneficiosas para ciertos tipos de cáncer de la sangre.

P: Usted dijo que espera que a la mitad de los pacientes les vaya bien con las terapias de bloqueo de puntos de control. Eso sugiere que alrededor de la mitad no lo hará. Dado que estos son tratamientos costosos con algunos efectos secundarios potencialmente graves, ¿hay alguna forma de saber de antemano qué pacientes se beneficiarán, de modo que pueda comenzar con los no respondedores previstos con un tratamiento más beneficioso?

R: Aunque más de la mitad de los pacientes responden, en aproximadamente el 40 por ciento de los pacientes, el cáncer continúa progresando como si no estuviera recibiendo ningún tratamiento. Nosotros y muchos otros estamos trabajando arduamente para resolver ese problema, y ​​me complace decir que hay avances en esta área después de más de cinco años de trabajo. Parece que los pacientes que tienen un buen número de células T específicas de cáncer en la sangre tienen muchas más probabilidades de responder a los inhibidores de puntos de control que aquellos que no los tienen. Curiosamente, el número de células T específicas del cáncer en los tumores no predice la respuesta. Para usar una analogía de batalla militar, parece que la cantidad de tropas efectivas disponibles como respaldo (en la sangre) es fundamental para ganar la guerra. En cambio, el número que encontramos en el campo de batalla (en el tumor), no es importante. Estos hallazgos sugieren que si podemos aumentar la cantidad de células T específicas del cáncer disponibles para el paciente, podemos ayudarlo a combatir mejor el cáncer.

P: ¿Qué tal después de que se haya administrado un ciclo de tratamiento? ¿Hay alguna forma de saber a tiempo si el cáncer está comenzando a regresar? 

A: Hemos logrado avances importantes en este campo. Nuestro equipo desarrolló una prueba de sangre que detecta ciertos anticuerpos del poliomavirus de células de Merkel en la sangre, lo que nos permite detectar cualquier recurrencia de forma temprana, cuando el tumor será más fácil de tratar (ver www.merkelcell.org/sero ).

En 2008, Patrick S. Moore, MD y Yuan Chang, MD descubrieron que la mayoría de los carcinomas de células de Merkel son causados ​​en parte por un virus. (La luz del sol a menudo también juega un papel). Encontramos este poliomavirus de células de Merkel en aproximadamente el 80 por ciento de los tumores MCC. Cuando este virus infecta las células, produce oncoproteínas (proteínas promotoras del cáncer) que pueden hacer que las células crezcan sin control. Realizamos el análisis de sangre en diferentes intervalos, comenzando en el momento del diagnóstico, y si la cantidad de anticuerpos contra estas proteínas del poliomavirus aumenta, indica claramente que el paciente está teniendo una recurrencia.

Ahora estamos usando esta prueba de forma rutinaria, porque es muy útil en el manejo de pacientes a lo largo del tiempo. Aproximadamente la mitad de los pacientes no producen ninguno de estos anticuerpos, y en realidad tienen un riesgo un 40 % mayor de que su MCC recurra que aquellos que producen los anticuerpos, por lo que sabemos que debemos seguirlos de cerca con otros enfoques. Para los pacientes que producen los anticuerpos, es relativamente simple: si el cáncer no regresa, los anticuerpos disminuyen rápidamente y, en la mayoría de los casos, son indetectables un año después del tratamiento. Si MCC regresa, los anticuerpos aumentan. Nos brinda una gran oportunidad de descubrir las recurrencias temprano, cuando son extremadamente tratables: tratar una uva en lugar de una toronja (en términos del tamaño del cáncer) hace una gran diferencia. Y con un paciente cuyos anticuerpos siguen cayendo, el análisis de sangre nos da una gran confianza de que el cáncer no está reapareciendo, por lo que podemos omitir o reducir el uso de exploraciones de imágenes costosas.

A partir de 2022, estamos involucrados en el desarrollo de otra prueba que detecta fragmentos de ADN del cáncer que flotan en la sangre. Esto se denomina prueba de 'ADN tumoral circulante'. Se ha utilizado para los cánceres, incluidos los de mama y colon. Parece funcionar particularmente bien para MCC. Una gran ventaja de esta prueba es que funciona incluso en pacientes que no producen anticuerpos contra el virus de Merkel. Por lo tanto, prácticamente todos los pacientes con MCC deben someterse a un análisis de sangre que suele ser más preciso y sensible que las exploraciones corporales.

P: Después de haber tratado a pacientes con MCC, ¿cómo decide con qué frecuencia verlos y qué riesgo tienen todavía de que el cáncer regrese?

A: En abril de 2022 informamos que el riesgo general de recurrencia del carcinoma de células de Merkel (CCM) es del 40%, una tasa significativamente mayor que la de los cánceres de piel más comunes. Además, es evidente que el estadio del cáncer al momento del diagnóstico y otros factores de riesgo influyen considerablemente en el riesgo de recurrencia del CCM. Estos factores incluyen la inmunosupresión, el sexo masculino y la edad avanzada, los cuales aumentan el riesgo de recurrencia. Dado que el 95% de las recurrencias ocurren en los primeros tres años posteriores al diagnóstico, el tiempo transcurrido desde el diagnóstico es un factor crucial que determina la probabilidad restante de que el CCM reaparezca. Esto, a su vez, resulta muy útil para determinar la intensidad del seguimiento.

Hemos creado una calculadora de riesgos en línea que tiene en cuenta estos diversos factores. Está disponible en www.merkelcell.org/recur.

En nuestra práctica diaria, esto ha demostrado ser increíblemente útil. Por ejemplo, cuando los pacientes lo están viendo para su visita de seguimiento de un año, ahora es posible decirles cuánto riesgo "residual" de enfermedad tienen, en comparación con su probabilidad justo cuando comenzó la vigilancia.

En general, ahora creemos que no tenemos que monitorear a los pacientes tan de cerca durante tantos años como solíamos hacerlo. El CCM no parece ser como el melanoma, que suele reaparecer cinco o diez años después del diagnóstico. Con MCC, si regresa, generalmente es dentro de dos o tres años. Por lo tanto, ahora pensamos que el seguimiento intensivo durante dos o tres años suele ser apropiado, con un programa marcadamente menos agresivo hasta aproximadamente el año cinco.

P: ¿Existen otras formas nuevas de tratamiento que marquen una diferencia?

R: Las inmunoterapias de bloqueo de puntos de control han cambiado las reglas del juego, y ninguna otra terapia que se esté probando ha logrado ese tipo de diferencia todavía. Sin embargo, en combinación con la terapia de punto de control, ahora estamos usando las propias células T de los pacientes para combatir el cáncer. En algunos casos, “reprogramamos” las células del paciente para atacar el cáncer al reconocer el virus. En otros casos, encontramos y expandimos sus propias células T específicas del virus de Merkel. Esto puede estimular el sistema inmunitario, y la combinación de esta terapia con la terapia de bloqueo de puntos de control puede ser más eficaz que cualquiera de los dos enfoques por sí solo.

También estamos estudiando la posibilidad de combinar algunas terapias intralesionales con las terapias de bloqueo de puntos de control. En estudios pequeños en MCC, a menudo han reducido o eliminado los tumores inyectados y reducido algunos otros tumores en todo el cuerpo. Los estudios están en curso, pero parece probable que algunos de estos estimuladores inmunitarios "locales" administrados junto con los agentes del punto de control inmunitario ayuden a producir índices de respuesta más altos que los agentes del punto de control administrados solos.

Publicado el 7 de noviembre de 2016. Actualizado el 21 de septiembre de 2022.