Pionniers du mélanome : Dans son discours lors du congrès annuel 2024 de l'ASCO, le Dr Lynne M. Schuchter a rendu hommage à « tous ceux que nous avons perdus à cause du cancer. Nous continuerons à nous battre. » Crédit photo : Julie Bain
Si vous cherchez de bonnes nouvelles, vous les trouverez dans la lutte contre les cancers de la peau avancés, et le mélanome a ouvert la voie. Au cours des 15 dernières années, le mélanome métastatique est passé d'une condamnation à mort probable à une maladie souvent guérissable.
En juin 2024, la présidente sortante de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO), le Dr Lynn M. Schuchter, a prononcé un discours poignant lors du congrès de l'association à Chicago : « Pendant plus de 35 ans, je me suis spécialisée dans le mélanome , un cancer autrefois considéré comme incurable. D'ailleurs, lorsque j'ai commencé mon internat, on me demandait souvent pourquoi j'avais choisi cette spécialité. Il n'existait aucun traitement autre que la chirurgie. Le pronostic était sombre. À mes débuts, j'étais en quelque sorte une médecin en soins palliatifs. »
« Mais même à cette époque », a poursuivi le Dr Schuchter, directeur du Tara Miller Medicine Center de Penn Medicine, « les données scientifiques émergentes suggéraient le potentiel de l'immunothérapie et des thérapies ciblées. Et de fait, progressivement, au fil des décennies, les chercheurs en laboratoire et en clinique ont traduit cette science prometteuse en de nouvelles thérapies puissantes, transformant ce qui était autrefois un désert thérapeutique en une forêt tropicale d'options pour nos patients atteints de mélanome. »
Elle a ensuite montré une diapositive présentant une vingtaine de ses patients, tous atteints d' un mélanome de stade IV, certains même avec des métastases cérébrales. Ils étaient tous désormais guéris et n'avaient plus besoin de traitement, certains même dix ans plus tard. Quel progrès !
Bien sûr, il reste encore beaucoup à faire. Si le mélanome peut généralement être éradiqué chirurgicalement s'il est détecté in situ (c'est-à-dire avant sa propagation), il demeure le plus dangereux des trois types de cancer de la peau les plus fréquents, causant plus de 8 000 décès chaque année aux États-Unis. En effet, environ la moitié des 100 000 cas diagnostiqués annuellement dans ce pays sont déjà au stade invasif, c'est-à-dire qu'ils ont pénétré au-delà de la couche superficielle de la peau. Le traitement de ces mélanomes est plus complexe et a moins de chances de succès. Mais pour comprendre le chemin qu'il nous reste à parcourir dans la lutte contre cette maladie trop souvent mortelle, il est utile de comprendre comment nous en sommes arrivés là.
Une révolution en cours
La lutte contre le mélanome a débuté en 2011, lorsque la FDA a approuvé l'ipilimumab , premier médicament d'une nouvelle classe appelée inhibiteurs de points de contrôle immunitaire . Ces immunothérapies agissent en bloquant les mécanismes moléculaires d'inhibition des lymphocytes T, véritables robots du système immunitaire, leur permettant ainsi de se transformer en cellules tueuses implacables des cellules tumorales.
L'ipilimumab a accompli une avancée inédite : il a considérablement augmenté la médiane de survie des patients atteints d'un mélanome avancé, la faisant passer de six à onze mois. De plus, près d'un quart des patients ont survécu trois ans ou plus, la plupart pendant plus d'une décennie. Les effets secondaires du médicament, bien que parfois graves, étaient généralement bien tolérés. Et avec l'approbation de deux autres inhibiteurs de point de contrôle immunitaire pour cette maladie, le pembrolizumab et le nivolumab , les résultats ont continué de s'améliorer.
« Si vous receviez un diagnostic de mélanome de stade IV en janvier 2000, vous aviez de fortes chances de ne pas vivre jusqu'en 2001 », explique le Dr Vernon Sondak, directeur du département d'oncologie cutanée du H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute de Tampa. « En 2010 encore, vos chances de survivre cinq ans n'étaient que de 5 %. Aujourd'hui, si vous prenez des inhibiteurs de points de contrôle, vous avez 50 % de chances de vivre aussi longtemps. Voilà à quoi ressemble une transformation. »
Autre exemple : le décès de l'ancien président Jimmy Carter à l'âge de 100 ans en décembre dernier, neuf ans après que le pembro (son surnom) lui ait sauvé la vie.
Pourtant, la transformation du traitement du mélanome ne s'est pas arrêtée à ces médicaments. La même année que l'ipilimumab, la FDA approuvait le vémurafénib , premier médicament ciblé contre le mélanome avancé. Les thérapies ciblées bloquent la croissance des cancers induits par une mutation spécifique : pour le vémurafénib, dans le gène BRAF ; pour ses successeurs, dans des gènes comme MEK et c-KIT. Ce mode d'action limite leur champ d'application : elles ne sont efficaces que contre ces cancers et leur efficacité diminue souvent lorsque la tumeur développe une résistance au médicament. Néanmoins, elles renforcent considérablement l'arsenal thérapeutique contre le mélanome.
Premièrement, les thérapies ciblées permettent parfois de guérir complètement le mélanome lorsqu'elles sont administrées après une intervention chirurgicale, et elles peuvent prolonger la vie, même modestement, d'un sous-groupe de patients qui, pour diverses raisons, ne sont pas éligibles aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Deuxièmement, elles peuvent être associées à d'autres traitements, ce qui est bénéfique pour les deux. L'association de deux thérapies ciblées — par exemple, un inhibiteur de BRAF et un inhibiteur de MEK — améliore souvent l'efficacité tout en réduisant les effets secondaires chez les personnes dont le cancer présente les mutations concernées. Enfin, parmi les patients ayant reçu des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et des inhibiteurs de BRAF, une étude récente publiée dans le New England Journal of Medicine a montré que 60 % étaient encore en vie cinq ans après le traitement.
En 2015, la FDA a approuvé une nouvelle arme de précision contre le mélanome avancé : le talimogène laherparepvec (T-VEC), la toute première immunothérapie oncolytique. Cette approche consiste à modifier génétiquement un virus afin qu’il infecte et détruise les cellules cancéreuses, puis à l’injecter dans la tumeur solide. À mesure que la tumeur diminue, elle libère des substances chimiques qui stimulent le système immunitaire du patient et l’incitent à attaquer les métastases disséminées dans tout le corps. Bien que le T-VEC soit moins efficace que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire utilisés seuls, il peut potentialiser les effets de ces médicaments lorsqu’il est administré en association.
S'appuyer sur les avancées passées
Pourtant, de nombreux patients recevant des immunothérapies ne répondent pas ou peuvent cesser de répondre au fil du temps. Il n'existe pas encore de médicaments ciblés pour plusieurs des mutations fréquemment responsables des mélanomes. Pour aller plus loin, les chercheurs développent de nouveaux médicaments dans ces domaines, tout en testant des médicaments nouveaux et plus anciens dans de nombreuses combinaisons. « Nous nous demandons comment utiliser au mieux ces médicaments », explique le Dr Sondak. « Quelle est la bonne combinaison et la bonne séquence ? »
Certaines de ces recherches visent à élargir le nombre de patients pouvant bénéficier de ces thérapies ; d’autres ont pour but d’en améliorer l’efficacité ; et d’autres encore, d’en faciliter l’utilisation ou d’en accroître la polyvalence. Début 2025, par exemple, la FDA a approuvé des versions injectables des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire nivolumab et atézolizumab , auparavant disponibles uniquement par perfusion intraveineuse. Ces injections sont beaucoup plus rapides à administrer (environ cinq minutes contre 30 à 60) et évitent aux patients de se déplacer dans des cliniques spécialisées.
Il existe également le RP1, une immunothérapie oncolytique expérimentale en cours de développement. Comme son prédécesseur, le T-VEC, il utilise un virus de l'herpès modifié pour attaquer les cellules cancéreuses. Mais contrairement à l'ancien médicament, qui ne peut être utilisé que pour les tumeurs ou les ganglions lymphatiques facilement accessibles à travers la peau, le RP1 peut être injecté dans des organes internes comme le foie ou les poumons, sites tumoraux fréquents du mélanome métastatique.
Les résultats préliminaires des essais cliniques suggèrent que le RP1, associé au nivolumab, peut prolonger significativement la survie de nombreux patients chez qui les traitements standards seuls ont échoué. La FDA a accordé à ce médicament la très convoitée désignation de « thérapie révolutionnaire » en novembre 2024.
Libérer la promesse de la médecine personnalisée
Parallèlement à ces ajustements apportés aux traitements établis, des transformations plus radicales sont également en cours dans le traitement du mélanome. Si la tendance depuis 2011 est à des approches de plus en plus personnalisées, ces techniques représentent un progrès considérable.
L'année dernière, par exemple, la FDA a approuvé la première thérapie par lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) pour le mélanome : le lifileucel , un « médicament vivant » mis au point par des chercheurs de l'Institut national du cancer. Pour ce type d'immunothérapie, les médecins prélèvent du tissu tumoral chez le patient et isolent les lymphocytes T qui ont réussi à l'infiltrer. Des milliards de ces TIL sont ensuite cultivés en laboratoire. Après l'administration d'une chimiothérapie visant à éliminer les autres cellules immunitaires du patient (qui pourraient atténuer la réponse immunitaire), les TIL sont réinjectés dans la circulation sanguine, où ils commencent à s'attaquer aux cellules cancéreuses.
La thérapie TIL exploite la mémoire immunitaire des lymphocytes T, qui savent contourner les défenses d'une tumeur spécifique et peuvent identifier des cibles moléculaires spécifiques à la malignité du patient. De plus, comme les TIL proviennent de l'organisme du patient, le risque d'effets hors cible est faible. Ce traitement peut aider de nombreux patients n'ayant pas répondu aux traitements standards, avec une efficacité comparable, voire supérieure, à celle des inhibiteurs de points de contrôle.
Une autre technique potentiellement transformatrice est la refonte personnalisée d'une ancienne immunothérapie : les vaccins. Les scientifiques ont longtemps peiné à adapter cette arme à la lutte contre le cancer, avec un succès limité. Mais en 2023, des chercheurs du Perlmutter Cancer Center de l'université NYU Langone ont fait une découverte révolutionnaire : un vaccin à ARNm ciblant les protéines exprimées par le cancer d'un individu, associé au pembrolizumab, s'est révélé presque deux fois plus efficace que le pembro seul pour prévenir les récidives chez plus de 100 patients atteints de mélanome ayant subi une intervention chirurgicale. Depuis, ce vaccin et d'autres combinaisons vaccin/inhibiteur de point de contrôle sont entrés dans des essais cliniques de phase avancée, et un ou plusieurs pourraient être approuvés dans les prochaines années.
Les chercheurs travaillent également sur des tests personnalisés conçus pour prédire quels patients répondront le mieux à quelle approche thérapeutique, et à quel moment. Une question clé pour de nombreuses thérapies en deux étapes, par exemple, est de savoir quel composant de la combinaison doit être utilisé en premier. Selon les circonstances, par exemple, un médicament peut être plus efficace lorsqu'il est administré en traitement néoadjuvant ou adjuvant (c'est-à-dire avant ou après l'ablation chirurgicale de la tumeur primitive). Cependant, différents patients peuvent mieux répondre à différentes approches à différents stades de leur traitement.
« Nous avons toujours pris des décisions concernant la chirurgie en nous basant sur d'infimes différences physiologiques, comme une variation de 0.1 mm dans l'épaisseur d'un mélanome », explique le Dr Sondak. « L'étape suivante consiste à fonder nos décisions sur les caractéristiques génétiques et moléculaires du patient et de son cancer. » Les panels génétiques disponibles dans le commerce peuvent déjà fournir des données sur le risque de propagation ou de récidive du mélanome et devraient permettre de proposer des pistes de traitement allant au-delà du recours aux médicaments ciblés d'ici quelques années.
S'émerveiller des miracles d'aujourd'hui
Quel que soit l'avenir du traitement du mélanome, le chemin parcouru en seulement quinze ans est vertigineux. Récemment, le Dr Sondak a traité un patient chez qui on a découvert des cellules de mélanome dans un ganglion sentinelle après l'ablation chirurgicale de sa lésion cutanée. Lorsque le mélanome du patient a récidivé dans un ganglion voisin, l'équipe a mis en place un inhibiteur de point de contrôle. Ce ganglion et ses voisins ont ensuite été surveillés par tomodensitométrie (pour détecter un gonflement pouvant indiquer une croissance tumorale) et par tomographie par émission de positons (TEP) (pour détecter une activité cellulaire anormale).
« Après quelques doses, le traitement ne semblait plus fonctionner », se souvient le Dr Sondak. « Un ganglion était légèrement plus gros. Il y avait aussi des points chauds sur le PET scan. » Lorsqu'il a retiré les ganglions suspects, leur aspect gonflé et noirci lui a donné la certitude qu'ils étaient cancéreux. Pourtant, un pathologiste a déterminé que les tumeurs qu'ils contenaient étaient mortes à 95 %. À la surprise générale, les perspectives de survie à long terme du patient étaient passées de sombres à excellentes.
« Aujourd'hui, grâce à ces thérapies, je vois des cas comme celui-là plusieurs fois par semaine », explique le Dr Sondak. « Je suis toujours émerveillé. »
Kenneth Miller est un journaliste basé dans le nord de l'État de New York. Découvrez des avancées similaires pour les patients atteints de cancers cutanés non mélanomiques avancés dans son article disponible ici.
