Pionniers du mélanome : Dans son discours lors du congrès annuel 2024 de l'ASCO, le Dr Lynne M. Schuchter a rendu hommage à « tous ceux que nous avons perdus à cause du cancer. Nous continuerons à nous battre. » Crédit photo : Julie Bain
Si vous cherchez de bonnes nouvelles, vous les trouverez dans la lutte contre les cancers de la peau avancés, et le mélanome a ouvert la voie. Au cours des 15 dernières années, le mélanome métastatique est passé d'une condamnation à mort probable à une maladie souvent guérissable.
En juin 2024, la présidente sortante de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO), Lynn M. Schuchter, MD, a délivré un message sincère lors de la réunion du groupe à Chicago : « Depuis plus de 35 ans, je me suis spécialisée dans mélanome, un cancer autrefois considéré comme désespéré. En fait, lorsque j'ai commencé ma formation, on me demandait souvent pourquoi j'avais choisi le mélanome. Il n'existait aucun traitement autre que la chirurgie. Les résultats étaient sombres. Au début, j'étais essentiellement médecin en soins palliatifs.
« Mais même à cette époque », a poursuivi le Dr Schuchter, directeur du Tara Miller Medicine Center de Penn Medicine, « les données scientifiques émergentes suggéraient le potentiel de l'immunothérapie et des thérapies ciblées. Et de fait, progressivement, au fil des décennies, les chercheurs en laboratoire et en clinique ont traduit cette science prometteuse en de nouvelles thérapies puissantes, transformant ce qui était autrefois un désert thérapeutique en une forêt tropicale d'options pour nos patients atteints de mélanome. »
Elle a ensuite montré une diapositive de deux douzaines de ses patients, qui avaient tous eu un jour mélanome de stade IV, Certains présentaient même des métastases cérébrales. Ils étaient désormais tous guéris du mélanome et n'avaient plus de traitement, certains même dix ans plus tard. C'est un progrès !
Bien sûr, il reste encore beaucoup à faire. Bien que le mélanome puisse généralement être éradiqué chirurgicalement s'il est détecté in situ (c'est-à-dire avant qu'il ne se propage), il reste le plus dangereux des trois types de cancer de la peau les plus courants, entraînant plus de 8,000 100,000 décès chaque année aux États-Unis. En effet, environ la moitié des XNUMX XNUMX cas diagnostiqués chaque année dans ce pays sont déjà au stade invasif, ce qui signifie qu'ils ont pénétré au-delà de la couche superficielle de la peau. Traitement de ces mélanomes est plus complexe et moins susceptible d'être couronnée de succès. Mais pour comprendre le chemin qu'il nous reste à parcourir dans la lutte contre cette maladie trop souvent mortelle, il est utile de comprendre comment nous en sommes arrivés là aujourd'hui.
Une révolution en cours
La lutte contre le mélanome a commencé en 2011, lorsque la FDA a approuvé ipilimumab — le premier d’une nouvelle classe de médicaments connus sous le nom de inhibiteurs de points de contrôleCes immunothérapies fonctionnent en bloquant les interrupteurs moléculaires « off » des cellules T, les robots du système immunitaire, leur permettant de se transformer en tueurs implacables de cellules tumorales.
L'ipilimumab a accompli un exploit qu'aucun médicament précédent n'avait accompli : il a significativement prolongé la survie médiane des patients atteints de mélanome avancé, de six à onze mois. De plus, près d'un quart des patients ont survécu trois ans ou plus, la plupart pendant plus de dix ans. Les effets secondaires du médicament, bien que parfois graves, étaient généralement tolérables. Et avec l'approbation de deux nouveaux inhibiteurs de point de contrôle pour cette maladie, pembrolizumab et du nivolumab, les chiffres ont continué à s’améliorer.
« Si vous receviez un diagnostic de mélanome de stade IV en janvier 2000, vous aviez de fortes chances de ne pas vivre jusqu'en 2001 », explique le Dr Vernon Sondak, directeur du département d'oncologie cutanée du H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute de Tampa. « En 2010 encore, vos chances de survivre cinq ans n'étaient que de 5 %. Aujourd'hui, si vous prenez des inhibiteurs de points de contrôle, vous avez 50 % de chances de vivre aussi longtemps. Voilà à quoi ressemble une transformation. »
Autre illustration : l’ex-président La mort de Jimmy Carter à l'âge de 100 ans en décembre dernier, neuf ans après que le pembro (comme on le surnomme) lui ait sauvé la vie.
Mais la transformation du traitement du mélanome ne s'est pas arrêtée à ces médicaments. L'année même de l'arrivée de l'ipilimumab, la FDA l'a approuvé. vémurafénib, le premier médicament « ciblé » contre le mélanome avancé. Les thérapies ciblées bloquent la croissance des cancers induits par une mutation spécifique : pour le vémurafénib, dans un gène appelé BRAF ; pour ses successeurs, dans des gènes comme MEK et c-KIT. Ce mode d'action limite leur utilité : elles ne sont efficaces que pour ces cancers, et leur efficacité diminue souvent à mesure que le cancer s'adapte au médicament. Cependant, elles renforcent les armes contre le mélanome de plusieurs manières importantes.
Premièrement, les médicaments ciblés guérissent parfois complètement le mélanome lorsqu'ils sont administrés après une intervention chirurgicale, et ils peuvent prolonger, au moins modestement, la vie d'un sous-groupe de patients qui (pour diverses raisons) ne sont pas éligibles aux inhibiteurs de points de contrôle. Deuxièmement, ils peuvent être associés à d'autres traitements pour le bénéfice des deux. L'association de deux thérapies ciblées – par exemple, un inhibiteur de BRAF et un inhibiteur de MEK – améliore souvent l'efficacité tout en réduisant les effets secondaires chez les personnes dont les cancers présentent les mutations concernées. Parmi les patients ayant reçu des inhibiteurs de points de contrôle et des inhibiteurs de BRAF, une étude récente publiée dans la revue New England Journal of Medicine On a constaté que 60 pour cent des enfants étaient encore en vie au bout de cinq ans.
En 2015, la FDA a approuvé une autre arme guidée avec précision contre le mélanome avancé : talimogène laherparepvec (T-VEC), la toute première immunothérapie oncolytique. Pour cette approche, un virus est génétiquement modifié pour infecter et détruire les cellules cancéreuses, puis injecté dans une tumeur solide. À mesure que la tumeur rétrécit, elle libère des substances chimiques qui stimulent le système immunitaire du patient pour qu'il attaque les métastases dans tout l'organisme. Bien que le T-VEC soit moins efficace que les inhibiteurs de points de contrôle utilisés seuls, il peut renforcer les effets de ces médicaments lorsqu'il est utilisé en association.
S'appuyer sur les avancées passées
Pourtant, de nombreux patients recevant des immunothérapies ne répondent pas ou peuvent cesser de répondre au fil du temps. Il n'existe pas encore de médicaments ciblés pour plusieurs des mutations fréquemment responsables des mélanomes. Pour aller plus loin, les chercheurs développent de nouveaux médicaments dans ces domaines, tout en testant des médicaments nouveaux et plus anciens dans de nombreuses combinaisons. « Nous nous demandons comment utiliser au mieux ces médicaments », explique le Dr Sondak. « Quelle est la bonne combinaison et la bonne séquence ? »
Certaines de ces recherches visent à élargir le bassin de patients bénéficiant de ces thérapies ; d'autres visent à optimiser leurs performances ; et d'autres encore à améliorer leur convivialité ou leur polyvalence. Début 2025, par exemple, la FDA a approuvé des versions injectables des inhibiteurs de points de contrôle. nivolumab et du atézolizumab, auparavant disponibles uniquement par perfusion intraveineuse. Ces injections sont beaucoup plus rapides à administrer (environ cinq minutes contre 30 à 60) et ne nécessitent pas de déplacement vers des cliniques spécialisées.
Il existe également le RP1, une immunothérapie oncolytique expérimentale en cours de développement. Comme son prédécesseur, le T-VEC, il utilise un virus de l'herpès modifié pour attaquer les cellules cancéreuses. Mais contrairement à l'ancien médicament, qui ne peut être utilisé que pour les tumeurs ou les ganglions lymphatiques facilement accessibles à travers la peau, le RP1 peut être injecté dans des organes internes comme le foie ou les poumons, sites tumoraux fréquents du mélanome métastatique.
Les résultats préliminaires des essais cliniques suggèrent que le RP1, associé au nivolumab, peut prolonger significativement la survie de nombreux patients chez qui les traitements standards seuls ont échoué. La FDA a accordé à ce médicament la très convoitée désignation de « thérapie révolutionnaire » en novembre 2024.
Libérer la promesse de la médecine personnalisée
Parallèlement à ces ajustements apportés aux traitements établis, des transformations plus radicales sont également en cours dans le traitement du mélanome. Si la tendance depuis 2011 est à des approches de plus en plus personnalisées, ces techniques représentent un progrès considérable.
L’année dernière, par exemple, la FDA a approuvé la première thérapie par lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) pour le mélanome — lifileucel, un « médicament vivant » développé par des chercheurs du National Cancer Institute. Pour ce type d'immunothérapie, les médecins prélèvent le tissu tumoral d'un patient et isolent les lymphocytes T qui ont réussi à le pénétrer. Des milliards de ces TIL sont ensuite cultivés en laboratoire. Après l'administration d'une chimiothérapie visant à épuiser les autres cellules immunitaires du patient (ce qui pourrait inhiber la réponse), les TIL sont réinjectés dans la circulation sanguine, où ils commencent à traquer le cancer.
La thérapie TIL exploite la mémoire immunitaire des lymphocytes T, qui savent contourner les défenses d'une tumeur spécifique et peuvent identifier des cibles moléculaires spécifiques à la malignité du patient. De plus, comme les TIL proviennent de l'organisme du patient, le risque d'effets hors cible est faible. Ce traitement peut aider de nombreux patients n'ayant pas répondu aux traitements standards, avec une efficacité comparable, voire supérieure, à celle des inhibiteurs de points de contrôle.
Une autre technique potentiellement transformatrice est la refonte personnalisée d'une ancienne immunothérapie : les vaccins. Les scientifiques ont longtemps peiné à adapter cette arme à la lutte contre le cancer, avec un succès limité. Mais en 2023, des chercheurs du Perlmutter Cancer Center de l'université NYU Langone ont fait une découverte révolutionnaire : un vaccin à ARNm ciblant les protéines exprimées par le cancer d'un individu, associé au pembrolizumab, s'est révélé presque deux fois plus efficace que le pembro seul pour prévenir les récidives chez plus de 100 patients atteints de mélanome ayant subi une intervention chirurgicale. Depuis, ce vaccin et d'autres combinaisons vaccin/inhibiteur de point de contrôle sont entrés dans des essais cliniques de phase avancée, et un ou plusieurs pourraient être approuvés dans les prochaines années.
Les chercheurs travaillent également sur des tests personnalisés conçus pour prédire quels patients répondront le mieux à quelle approche thérapeutique, et à quel moment. Une question clé pour de nombreuses thérapies en deux étapes, par exemple, est de savoir quel composant de la combinaison doit être utilisé en premier. Selon les circonstances, par exemple, un médicament peut être plus efficace lorsqu'il est administré en traitement néoadjuvant ou adjuvant (c'est-à-dire avant ou après l'ablation chirurgicale de la tumeur primitive). Cependant, différents patients peuvent mieux répondre à différentes approches à différents stades de leur traitement.
« Nous avons toujours pris des décisions concernant la chirurgie en nous basant sur d'infimes différences physiologiques, comme une variation de 0.1 mm dans l'épaisseur d'un mélanome », explique le Dr Sondak. « L'étape suivante consiste à fonder nos décisions sur les caractéristiques génétiques et moléculaires du patient et de son cancer. » Les panels génétiques disponibles dans le commerce peuvent déjà fournir des données sur le risque de propagation ou de récidive du mélanome et devraient permettre de proposer des pistes de traitement allant au-delà du recours aux médicaments ciblés d'ici quelques années.
S'émerveiller des miracles d'aujourd'hui
Quel que soit l'avenir du traitement du mélanome, le chemin parcouru en seulement quinze ans est vertigineux. Récemment, le Dr Sondak a traité un patient chez qui on a découvert des cellules de mélanome dans un ganglion sentinelle après l'ablation chirurgicale de sa lésion cutanée. Lorsque le mélanome du patient a récidivé dans un ganglion voisin, l'équipe a mis en place un inhibiteur de point de contrôle. Ce ganglion et ses voisins ont ensuite été surveillés par tomodensitométrie (pour détecter un gonflement pouvant indiquer une croissance tumorale) et par tomographie par émission de positons (TEP) (pour détecter une activité cellulaire anormale).
« Après quelques doses, le traitement ne semblait plus fonctionner », se souvient le Dr Sondak. « Un ganglion était légèrement plus gros. Il y avait aussi des points chauds sur le PET scan. » Lorsqu'il a retiré les ganglions suspects, leur aspect gonflé et noirci lui a donné la certitude qu'ils étaient cancéreux. Pourtant, un pathologiste a déterminé que les tumeurs qu'ils contenaient étaient mortes à 95 %. À la surprise générale, les perspectives de survie à long terme du patient étaient passées de sombres à excellentes.
« Aujourd'hui, grâce à ces thérapies, je vois des cas comme celui-là plusieurs fois par semaine », explique le Dr Sondak. « Je suis toujours émerveillé. »
Kenneth Miller est journaliste dans le nord de l'État de New York. Découvrez des avancées similaires pour les patients atteints de cancers cutanés avancés non mélaniques dans son article ici.
