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Trial and Error

Par Skin Cancer Foundation • 16 juillet 2020
Docteur Viviane Bucay

Pour Vivian Bucay, MD, dermatologue diagnostiquée avec un mélanome avancé, le chemin vers la rémission était tout sauf un chemin droit. Elle y est arrivée en agissant rapidement et en profitant de tous les outils disponibles à l'époque.

Par Lorraine Glennon (wavec un reportage supplémentaire de Mark Teich)

"Je pensais juste que c'était une sorte d'irritation", explique Vivian Bucay, MD, à propos du résidu blanchâtre qu'en 2006, elle remarquait parfois à l'intérieur de son nombril ou sur des vêtements sombres. Elle était tentée de s'en passer. Mis à part la légère desquamation, elle n'avait aucun symptôme ni marque visible ni bosse sur sa peau. Mais en tant que dermatologue avec un cabinet florissant à San Antonio, le Dr Bucay, alors âgée de 45 ans et mère de trois filles, avait été formée pour vérifier tout ce qui était même un peu "funky". Donc plus par "curiosité académique qu'autre chose", elle a demandé à l'assistant de son médecin de l'aider à effectuer une biopsie de rasage de routine de la région.

Le pathologiste qui a examiné le tissu l'a appelée le 10 mai 2006 pour dire que la biopsie avait révélé mélanome amélanotique, un type rare de cancer de la peau dangereux qui n'a pas la couleur foncée caractéristique de la plupart des mélanomes. Lorsqu'elle a demandé au pathologiste pour quel patient il appelait, le Dr Bucay a été choqué d'apprendre que elle était le patient. Elle se demandait si la biopsie partielle avait produit un faux positif. Mais d'autres tests ont confirmé le diagnostic : bien qu'elle ne soit pas métastatique, sa tumeur (invisible parce qu'elle était si profondément incrustée dans son nombril) était non seulement non pigmentée, mais aussi grosse (3.3 mm) et ulcérée, ce qui l'exposait à un risque élevé de propagation.

Son chirurgien a enlevé la tumeur et une large marge de tissu et a effectué une biopsie du ganglion sentinelle (SLNB). Cela se fait sur le ou les premiers ganglions lymphatiques auxquels un cancer se propagera. S'ils sont exempts de cellules cancéreuses, généralement le reste des ganglions lymphatiques le sont aussi, et la chirurgie s'arrête là. Malheureusement, le SLNB du Dr Bucay a montré un mélanome, et elle a été classée comme stade III.

Elle faisait maintenant face à un choix angoissant de subir une dissection complète des ganglions lymphatiques, ou CLND (également appelée dissection radicale), dans laquelle les ganglions lymphatiques restants de son aine seraient retirés afin d'éliminer tout cancer dans la région et de l'empêcher de se propager. . Cette chirurgie est quelque peu défigurante et invalidante, car elle enlève une grande partie de la peau et des tissus ainsi que les ganglions lymphatiques. Cela peut également entraîner des complications telles que le lymphœdème, une affection caractérisée par une accumulation excessive de liquide et un gonflement. Mais il y avait un problème encore plus fondamental avec CLND : il n'y a aucune preuve définitive que cela fonctionne. D'une part, au moment où la procédure est terminée, les cellules microscopiques du mélanome peuvent déjà s'être propagées de manière invisible, pour devenir détectables plus tard.

L'autre option du Dr Bucay consistait simplement à « attendre et voir » si l'un des ganglions restants devenait manifestement cancéreux. De par son tempérament et sa formation, cependant, le Dr Bucay n'était pas une personne « attentiste ». À peine 20 jours après son diagnostic initial, elle a subi une dissection radicale de l'aine. "J'avais besoin de savoir si plus d'un ganglion lymphatique était impliqué", explique-t-elle. "Et j'ai senti que plus vous pouvez vous débarrasser du cancer, mieux c'est."

Tout au long de son épreuve, elle a sollicité les conseils et le soutien d'amis, de sa famille et de ses collègues, notamment son mari cardiologue, Moises Bucay, MD. Mais peut-être que l'argument le plus éloquent en faveur d'une approche agressive de la gestion de son cancer est venu de l'oncologue à qui elle avait maintenant confié son cas, Ronald Drengler, MD, du START Center for Cancer Care de San Antonio. Le Dr Drengler avait déjà recommandé l'immunothérapie interféron alfa-2b, alors le seul traitement approuvé pour les patients atteints de mélanome de stade II et III, comme traitement "adjuvant" ou complémentaire à sa dissection radicale. Mais la mise a augmenté lorsque deux des 28 ganglions lymphatiques retirés lors de la chirurgie se sont révélés cancéreux.

"Je me souviens d'être descendu au sous-niveau deux de l'hôpital pour voir ses diapositives après la dissection radicale", explique le Dr Drengler. "Quand j'ai vu la façon dont son mélanome se développait et se propageait, malgré ce qui aurait dû être la forteresse de ses défenses immunitaires naturelles, j'ai eu des frissons le long de la colonne vertébrale. Ce mélanome était un très mauvais acteur. L'interféron seul, réalisa-t-il, ne suffirait pas; ils auraient besoin de rechercher des options supplémentaires.

« Pendant que le Dr Drengler expliquait tout cela, je lui ai demandé : 'Avez-vous peur que je meure ?' », se souvient le Dr Bucay. « Et il m'a regardé dans les yeux et m'a dit : 'Oui, j'ai peur que tu meures.' Je pense que jusque-là, je n'avais pas pleinement compris à quel point c'était grave. Je me suis dit : 'C'est ne sauraient comment tu vas mourir ! » Pendant des années, le Dr Bucay avait prêché sans arrêt à ses patients sur le fait de ne pas s'exposer au soleil et de porter une protection solaire – et de mettre en pratique ce qu'elle prêchait. "Je le fais toujours", dit-elle. "C'est tellement important, mais j'étais là avec un mélanome dans un endroit qui était totalement ne sauraient exposé au soleil. L'ironie était tout simplement trop.

Une thérapie prometteuse est à l'essai

Avec une désignation officielle de cancer de stade IIIB, les chances de survie du Dr Bucay sur 10 ans étaient d'environ 40 %. Elle a passé la période de récupération de six semaines au cours de l'été 2006 après sa dissection radicale à explorer les options de traitement à travers le pays. En tant que dermatologue de renommée nationale elle-même et membre d'un couple de médecins de haut niveau, elle admet qu'elle avait des avantages rarement disponibles pour ses propres patients. Celles-ci comprenaient de nombreuses connexions au sein de la communauté médicale, un accès rapide aux médecins et aux scientifiques et des résultats de test rapides. En revanche, contrairement aux patients ordinaires, elle comprenait trop de choses pour se consoler d'un faux optimisme : « En tant que dermatologue, je connaissais les pronostics, et j'avais tous les mauvais. Alors je m'inquiétais constamment pour mes filles.

« Pendant les temps sombres », se souvient le Dr Bucay, « j'ai promis à mon mari que je ne mourrais pas. Et je me suis promis de danser aux mariages de mes filles.

Les experts qu'elle a consultés lui ont recommandé de commencer par l'interféron alfa-2b, mais de s'inscrire à tout essai clinique pour lequel elle était qualifiée. Il n'y en avait pas. Mais Patrick Hwu, MD, alors directeur de l'oncologie médicale du mélanome au MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas, a mentionné que Jeffrey S. Weber, MD, oncologue à l'USC Norris Comprehensive Cancer Center de Los Angeles, allait bientôt lancer un essai d'un nouveau médicament passionnant pour le mélanome à haut risque.

Ce médicament, mis au point par un immunologiste James P. Allison, Ph.D., puis à l'Université de Californie à Berkeley (qui, avec l'immunologiste japonais Tasuku Honjo, MD, PhD, a remporté le prix Nobel de physiologie ou médecine 2018 pour ce travail révolutionnaire), s'appelait ipilimumab. Il a annoncé une toute nouvelle classe de traitements appelés thérapies par blocage des points de contrôle, ainsi nommés parce qu'ils bloquent certaines protéines qui maintiennent le système immunitaire sous contrôle. Ces points de contrôle freinent les cellules T qui combattent la maladie pour les empêcher d'attaquer le corps lui-même lorsqu'il n'y a pas de maladie à poursuivre. Étant donné que le mélanome et d'autres cellules cancéreuses peuvent souvent échapper à la détection immunitaire, les lymphocytes T ne les attaqueront pas. En bloquant l'un de ces points de contrôle immunitaire, l'ipilimumab libère les freins du système immunitaire, libérant des bataillons de lymphocytes T pour lutter contre le cancer.

La Dre Bucay s'est inscrite pour s'inscrire, mais elle n'était pas disposée à retarder le traitement en attendant la notification de la date et de l'opportunité du début de l'essai. Elle a donc commencé la thérapie à l'interféron, qui consistait en quatre semaines de traitement quotidien par voie intraveineuse à forte dose, suivies de 11 mois d'injections à domicile. Elle avait terminé le traitement intraveineux et en était à deux mois des injections à domicile lorsqu'elle a appris que l'essai sur l'ipilimumab était lancé.

Elle a immédiatement arrêté les injections et en octobre 2006 a commencé à faire la navette entre le Texas et Los Angeles toutes les deux semaines pour l'essai clinique de la thérapie de blocage des points de contrôle. Contrairement à ses attentes, elle se sentait bien et n'avait aucun symptôme à l'exception d'une éruption cutanée qu'elle a développée sur tout son corps. La Dre Weber l'a qualifiée de « bonne éruption cutanée », explique-t-elle, car elle était associée à une réponse positive au traitement. "Je travaillais des heures normales et j'étais occupée à planifier la bat mitzvah de ma fille."


Contre toute attente

Au début de janvier 2007, après avoir terminé sa deuxième dose d'ipilimumab (sur sept au total), la Dre Bucay a célébré le 70e anniversaire de sa belle-mère. Elle se sentait bien et à juste titre optimiste, attendant avec impatience la bat mitzvah dans quelques semaines. Profitant d'une rare journée de neige dans son cabinet, elle a décidé de faire quelques scans nécessaires à l'essai. Elle se souvient : « Littéralement 15 minutes plus tard, le médecin a téléphoné et a dit : 'Salut, comment vous sentez-vous ?' Et j'ai dit, 'Vraiment bien.' Elle a demandé : 'Vous toussez ?' Non. « De la fièvre ? » Non. « Un essoufflement ? Perte de poids?' J'ai dit: 'Non, je suis toujours le seul patient atteint d'un cancer qui ne perd pas de poids.'"

Le Dr Bucay se souvient que le médecin a ri, s'est arrêté puis a dit : « Eh bien, vous avez des métastases bilatérales partout dans vos poumons. Ils ressemblent à des boules à neige. Pour le Dr Bucay, le moment était du pur déjà-vu : "C'était la deuxième fois, après le jour de mon diagnostic initial, que je sentais tout le sang s'écouler de moi."

La nouvelle a été doublement dévastatrice car cela signifiait également qu'elle avait «échoué» au procès et qu'elle serait désinscrite. Et pourtant, elle était convaincue que l'ipilimumab fonctionnait. Elle s'est immédiatement rendue à Los Angeles pour s'entretenir avec le Dr Weber. "Dans ma pseudo-connaissance, j'ai commencé à rationaliser", dit-elle. « Comment pouvons-nous être sûrs que ce sont des métastases ? Les éruptions cutanées sont des effets secondaires, alors peut-être qu'elles sont dans mes poumons et c'est pourquoi les scans se sont allumés. Elle a presque supplié le Dr Weber d'ignorer les scans et de la laisser continuer la thérapie, mais lui et le Dr Drengler ont insisté pour une biopsie. Gardant la procédure secrète de tout le monde sauf de son mari, le Dr Bucay a subi la biopsie deux jours après la bat mitzvah. "Quand je me suis réveillée, mon mari m'a dit que c'était en fait un mélanome." La métastase a reclassé son cancer au stade IV. Selon les règles de la FDA, elle n'était plus éligible pour l'essai clinique.

Les chances de survie du Dr Bucay à 10 ans étaient maintenant d'environ 3 %. Mais elle ne pouvait pas céder au désespoir. "Pendant les temps sombres, j'ai promis à mon mari que je ne mourrais pas", dit-elle avec une prise dans la gorge. "Et je me suis promis de danser aux mariages de mes filles." Une fois de plus, elle s'est plongée dans des discussions avec le Dr Drengler, et cette fois lui et son mari l'ont exhortée à rendre visite à Steven A. Rosenberg, MD, chef de la chirurgie au National Cancer Institute de Bethesda, Maryland. Le 27 février 2007, le Dr Bucay était en route pour Bethesda.

Pour plus d'informations sur de nombreux médicaments et procédures impliqués dans le parcours médical du Dr Bucay, visitez notre Glossaire des traitements.

Elle et le Dr Rosenberg ont opté pour deux options de traitement : l'immunothérapie à l'interleukine-2 (IL-2), alors le seul traitement approuvé par la FDA pour le mélanome de stade IV, suivie d'un autre essai clinique, d'une technique d'immunothérapie révolutionnaire appelée transfert de lymphocytes T autologues thérapie. Dans cette procédure encore expérimentale, les cellules T sont extraites du patient, génétiquement renforcées et cultivées en laboratoire, et renvoyées en quantités massives au patient. L'inscription à l'essai ne pouvait avoir lieu qu'après qu'un patient avait échoué à la thérapie IL-2, mais étant donné le faible taux de réussite de l'IL-2 - seulement 6% des patients l'utilisant entrent en rémission - aucun des médecins, y compris le Dr Bucay, n'a tenu bon l'espère. Ils ont donc fait les plans nécessaires pour l'essai clinique.

L'interleukine-2, administrée par voie intraveineuse sur une période de cinq à six jours, peut avoir des effets très toxiques. Elle a donc été administrée sous étroite surveillance dans une unité de soins intensifs de l'hôpital méthodiste de San Antonio. Pour son premier cours, qui a produit des frissons débilitants, des symptômes pseudo-grippaux et une rétention hydrique massive, le Dr Bucay a fait deux cycles d'une semaine, espacés d'une semaine, en mars 2007, puis a attendu un mois avant de passer des scanners et une évaluation par un radiologue. .

L'analyse d'avril a enfin apporté de bonnes nouvelles : ses nodules pulmonaires avaient diminué de 60 %. Bien qu'il ne s'agisse que d'une réponse partielle, c'était plus que suffisant pour justifier un deuxième cours tout aussi exténuant d'IL-2, suivi d'un autre jeu d'attente d'un mois. "Pendant cette période, il n'y a pas eu un jour où je n'ai pas prié pour être membre du 'club des 6%' des intervenants complets", déclare le Dr Bucay.

Presque immédiatement après son tomodensitogramme le 1er août 2007, le médecin a conduit le Dr Bucay, son mari et sa meilleure amie, Elizabeth Leyendecker (maintenant son chef de bureau), dans la salle de lecture de radiologie et leur a montré le scan. Les nodules dans ses poumons avaient complètement disparu. Pas une trace de cancer n'est restée dans son corps. « Je peux à peine décrire ce que je ressentais », se souvient le Dr Bucay. "C'était l'extase totale."

En tant que membre nouvellement intronisée du « club des 6 % », elle n'a jamais eu à participer à ce deuxième essai clinique. Au moment de mettre sous presse en mai 2020, 14 ans se sont écoulés depuis son diagnostic. « Je compte toujours », dit-elle. "Et j'ai dansé au mariage de ma fille aînée en 2017, et j'ai été le premier à tenir mon petit-fils immédiatement après sa naissance en 2018."

Les docteurs Bucay dansent

Une promesse tenue : Drs. Vivian et Moises Bucay dansent au mariage de leur fille en 2017.


Anatomie d'un miracle

Il serait facile de conclure que l'IL-2 a fonctionné alors que rien d'autre n'a fonctionné. Et c'est certainement possible. "Un petit pourcentage de patients ont des réponses complètes à l'IL-2", explique le Dr Weber, maintenant directeur adjoint du Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center de NYU Langone à New York.

Mais le Dr Bucay et le Dr Drengler pensent que l'IL-2 n'était qu'une partie finale, bien que vitale, d'un «cocktail» de traitement, un effort à plusieurs volets qui, pendant 13 mois consécutifs, n'a cessé d'ajouter à la réponse immunitaire du Dr Bucay et de grignoter le cancer jusqu'à ce qu'il soit vaincu. Même ainsi, ils distinguent l'ipilimumab comme le facteur le plus crucial de sa rémission durable.

"J'ai toujours pensé que le médicament fonctionnait", dit-elle. Elle émet également l'hypothèse que la maladie n'a pas nécessairement progressé pendant qu'elle était sous ipilimumab, mais plutôt exposé par cela. En redémarrant un système immunitaire qui dormait, explique-t-elle, le médicament a essentiellement attiré ces cellules cancéreuses invisibles hors de leur cachette afin que ses cellules T puissent les attaquer.

En effet, c'est ainsi que les thérapies de blocage des points de contrôle sont maintenant connues pour fonctionner. (L'ipilimumab, le nivolumab, le pembrolizumab et leurs associations sont maintenant approuvés par la FDA ou à l'étude comme traitements du mélanome non résécable et métastatique et comme thérapies complémentaires à la chirurgie.) Le Dr Bucay a cependant été traité si tôt dans le développement de ces thérapies que les chercheurs avaient n'ont pas encore découvert qu'ils peuvent mettre un certain temps à se manifester, mais qu'ils continuent ensuite à renforcer le système immunitaire des patients même après la fin de la thérapie.

« Nous avons appris qu'il peut y avoir des répondeurs tardifs à l'ipilimumab », déclare le Dr Drengler. "Nous ne saurons jamais exactement à quel point c'était important pour le résultat de Vivian, car nous sommes passés à l'interleukine après la biopsie pulmonaire positive. Mais l'ipilimumab était toujours dans son système, et cela a incontestablement donné un coup de pouce à l'interleukine.

Peut-être le plus important pour l'avenir du traitement du cancer est le fait que toutes ces thérapies, tout comme l'interféron alfa-2B, l'interleukine-2 et de nombreux autres médicaments avant eux, sont issues d'essais cliniques - y compris celui que Vivian Bucay a "échoué" en arrière. en 2006. Qui aurait alors deviné qu'un médicament apparemment sans effet contribuerait à lui sauver la vie ?

 

Hommage aux essais cliniques

Bien qu'ils ne le sachent peut-être jamais avec certitude, Vivian Bucay, MD, et son oncologue principal, Ronald Drengler, MD, croient que sa participation à un essai clinique sur l'ipilimumab en 2006 et 2007, en abrégé, était une partie essentielle de son " rémission durable » du mélanome de stade IV.

Le Dr Bucay est un fervent partisan des essais cliniques. « Je dis à mes patients que même si quelque chose est nouveau et non testé, il n'y aurait pas d'étude à moins qu'il y ait des recherches indiquant qu'il est prometteur. Si vous avez un cancer avancé et qu'il y a quelque chose à essayer, allez-y. Le pire qui puisse arriver, c'est que ça ne marche pas. Ce qui est bien pire, c'est si quelque chose qui aurait pu aider ne l'est pas parce que vous n'avez pas essayé.

Qu'un patient ait un cancer avancé, une maladie non terminale ou qu'il ne soit pas encore malade (de nombreux essais testent des traitements préventifs), le Dr Bucay félicite tous les participants aux essais pour les progrès scientifiques et médicaux qu'ils font progresser. « Indépendamment de ce qu'un procès fait pour vous, il fait quelque chose pour les générations futures. Cela pourrait même leur sauver la vie. Pour rechercher des essais américains, visitez clinicaltrials.gov.


Lorraine Glennon est un écrivain et éditeur basé à Brooklyn. Elle écrit sur la santé, la politique, les livres, les finances personnelles, l'art et l'architecture pour des publications en ligne et imprimées.

Présenté dans The Skin Cancer Foundation Journal 2020

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