Tanya Jawab dengan Paul Nghiem, MD, PhD

T: Melanoma membunuh lebih banyak orang daripada jenis kanker kulit lainnya. Namun, meskipun karsinoma sel Merkel (MCC) jauh lebih jarang daripada melanoma, kasusnya lebih berbahaya. Apa yang membuatnya lebih berbahaya?   

J: MCC dini biasanya tidak terlalu mencolok dibandingkan melanoma dini. MCC tidak tampak mengkhawatirkan, sehingga sering kali terdeteksi pada stadium yang lebih lanjut, saat telah bermetastasis (menyebar) ke bagian tubuh lain dan lebih sulit disembuhkan. Sebaliknya, banyak melanoma yang sebenarnya ditemukan pada stadium in situ (stadium 0), saat melanoma berada di lapisan paling atas kulit (epidermis) dan belum menginvasi lapisan yang lebih dalam. Melanoma in situ ini mudah diobati dan hampir tidak memiliki peluang untuk bermetastasis. Namun, dari lebih dari 1,000 kasus MCC yang kami pantau, kami hanya memiliki dua lesi in situ. Sangat jarang untuk mendeteksinya pada waktu yang sangat dini.

Ketika pertama kali menemukan melanoma atau tumor MCC, perhatian awal adalah apakah sel tumor mungkin telah bermetastasis dari lesi (tumor primer) ke kelenjar getah bening terdekat. Cara standar untuk memeriksa hal ini saat ini adalah biopsi kelenjar sentinel (SLNB). Dalam tes ini, dokter memverifikasi bahwa tidak ada sel kanker yang menyebar ke kelenjar getah bening dengan mengangkat dan memeriksa secara mikroskopis beberapa kelenjar terdekat pertama yang menerima drainase cairan getah bening dari tumor primer. Pada melanoma, dalam kebanyakan kasus, tumornya kecil dan pada stadium yang cukup dini sehingga Anda tidak perlu melakukan SLNB karena sangat kecil kemungkinannya untuk bermetastasis. Namun, bahkan MCC yang sangat kecil, berdiameter hanya empat atau lima milimeter, memiliki peluang 15 persen untuk menyebar ke kelenjar getah bening atau lebih, jadi kami mempertimbangkan untuk melakukan SLNB meskipun MCC sangat kecil.

T: Apa yang dapat dilakukan orang untuk menemukan lebih banyak lesi ini jika lesi tersebut dapat disembuhkan dengan mudah? Bagaimana mereka dapat mengenali potensi MCC lebih dini?

A: Tanda-tanda klasik ABCDE untuk melanoma tidak berlaku untuk karsinoma sel Merkel. Sebagai gantinya, kita memiliki akronim, AEIOU, yang dapat membantu pengenalan dini: Asimptomatis/kurangnya nyeri tekan; Eberkembang dengan cepat; Ipenekanan kekebalan; Oberusia lebih dari 50 tahun; dan UKulit cerah/terpapar sinar ultraviolet. Sekitar 63 persen pasien MCC memiliki lesi yang meluas dengan cepat, dan hampir 90 persen memiliki tiga atau lebih ciri AEIOU. Akan tetapi, penting untuk dicatat bahwa banyak lesi dengan beberapa ciri AEIOU tidak terbukti sebagai MCC—beberapa jinak, dan yang lainnya mungkin merupakan kanker kulit yang berbeda.

Foto milik Paul Nghiem, MD, PhD

T: Setelah MCC bermetastasis ke kelenjar getah bening atau lebih jauh, berapakah peluang pasien untuk bertahan hidup?

J: Sulit untuk mengatakannya sekarang, karena berkat pengobatan baru, tingkat kelangsungan hidup berubah dengan cepat menjadi lebih baik. Saya dulu merasa putus asa jika seseorang mengembangkan MCC metastatik, tetapi sekarang jelas tidak lagi putus asa. Telah terjadi perubahan besar di bidang ini, dengan kemungkinan nyata untuk menyembuhkan atau hampir menyembuhkan MCC stadium lanjut. Sekarang saya merasa bahwa setidaknya setengah dari pasien dengan MCC metastatik akan diobati secara efektif.

T: Perawatan apa yang membuat perbedaan?

J: Di masa lalu, kami mengobati karsinoma sel Merkel stadium lanjut dengan kemoterapi. Pendekatan ini akan mengecilkan tumor pada lebih dari setengah kasus, tetapi manfaatnya hanya bertahan selama tiga bulan rata-rata. Ketika kanker kambuh, kanker tersebut resistan terhadap banyak obat, dan sistem imun telah ditekan oleh kemoterapi, sehingga memperparah masalah untuk kanker yang sangat sensitif terhadap imun. Namun, penghambat titik pemeriksaan adalah kelas imunoterapi baru yang menarik (pengobatan yang meningkatkan kemampuan sistem imun untuk melawan penyakit), dan telah menjadi standar perawatan untuk MCC stadium lanjut. Dengan memblokir reseptor protein yang biasanya menjaga sistem imun tetap terkendali, obat-obatan ini merangsang sel T untuk melawan tumor.

Pada bulan Maret 2017, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui obat perangsang kekebalan tubuh, avelumab (Bavencio), untuk pengobatan pasien dewasa dan anak-anak berusia 12 tahun ke atas dengan MCC metastasis. Persetujuan FDA, yang pertama kalinya untuk MCC stadium lanjut, didasarkan pada data dari uji klinis di mana 33 persen pasien mengalami penyusutan tumor secara menyeluruh atau sebagian, meskipun mereka semua sebelumnya menerima kemoterapi untuk MCC mereka. Studi avelumab selanjutnya menunjukkan tingkat respons yang lebih tinggi ketika diberikan sebagai terapi 'lini pertama' (sebelum kemoterapi), dengan sekitar 50% pasien merasakan manfaatnya.

Disuntikkan secara intravena, avelumab menstimulasi sel T dengan memblokir molekul yang disebut PD-L1 (programmed death-ligand 1) yang terhubung dengan PD-1 untuk menghambat sel imun penting ini.

Dalam 2018, FDA menyetujui pembrolizumab (Keytruda) untuk mengobati MCC, setelah penelitian terhadap pasien dengan MCC lokal lanjut atau metastasis berulang yang tidak menerima sebelumnya terapi sistemik untuk penyakit ini menunjukkan 56 persen tujuan tingkat respons (ORR). 

Dalam 2023, FDA diberikan persetujuan yang dipercepat untuk retifanlimab-dlwr, juga sebuah PD-1 penghambat, sebagai pengobatan untuk orang dewasa dengan metastasis atau kekambuhan yang berkembang secara lokald PKS. Itu sKeamanan dan kemanjuran didasarkan pada data dari uji coba POD1UM-201 yang mengevaluasi pengobatan pada orang dewasa dengan MCC metastasis atau rekuren lanjut yang belum pernah menerima terapi sistemik untuk penyakit tersebut.. Pasien tersebut menunjukkan ORR sebesar 52 persen. 

Saya dulu merasa putus asa terhadap pasien dengan MCC metastatik. Sekarang, jelas tidak ada lagi harapan.

T: Apakah ada urutan yang lebih baik untuk pemberian perawatan saat ini? Apakah Anda harus memberikan kemoterapi atau radiasi terlebih dahulu, sebelum menggunakan salah satu terapi blokade titik pemeriksaan? 

J: Hingga saat ini, kemoterapi merupakan terapi lini pertama. Namun, jika Anda mengobati MCC stadium lanjut dengan penghambat titik pemeriksaan sebelum menjalani kemoterapi, sekitar 60 persen pasien akan merespons. Jika Anda menunggu hingga pasien gagal menjalani satu putaran kemoterapi, tampaknya sekitar 40 persen pasien akan merespons. Dan setelah dua putaran kemoterapi atau lebih, sekitar 20 persen pasien akan merespons. Jadi, biasanya pendekatan yang tepat saat ini adalah menggunakan obat perangsang kekebalan terlebih dahulu, lalu memutuskan apa yang harus dilakukan selanjutnya berdasarkan respons tersebut. Beberapa pasien akan mengalami respons lengkap, dengan remisi total penyakit. Beberapa tumor pasien akan merespons sebagian, sering kali volume tumor berkurang hingga 70 persen, yang masih merupakan respons utama. Banyak dari pasien ini akhirnya mengalami penyakit tingkat rendah yang sama sekali tidak memengaruhi kesehatan mereka. Seorang wanita yang saya tangani baru-baru ini mengalami respons sebagian selama setahun, lalu berubah menjadi respons lengkap. Namun, biasanya, jika obat tersebut akan berhasil, responsnya datang dengan cepat (dalam 1-2 bulan), dan sebagian besar respons bertahan lebih dari setahun. Namun, kami tidak yakin apa yang akan terjadi jika obat dihentikan.

Karena avelumab sekarang telah disetujui FDA untuk MCC yang telah atau belum pernah diobati dengan kemoterapi, avelumab sekarang lebih disukai digunakan sebagai terapi lini pertama untuk MCC metastatik, sementara kemoterapi tidak disukai dalam kebanyakan kasus. Data saat ini menunjukkan bahwa terapi imun bekerja lebih baik jika diberikan sebelum kemoterapi, yang cenderung menekan sistem imun dan membuat tumor lebih resistan terhadap berbagai pengobatan.

Meskipun kemoterapi bukan lagi pengobatan lini pertama yang biasa, radiasi dalam beberapa kasus dapat digunakan dengan baik di awal pengobatan. Radiasi dapat bersinergi dengan baik dengan imunoterapi. Sistem imun lebih baik dalam menghilangkan tumor kecil daripada tumor besar, dan radiasi dapat mengecilkan tumor secara efektif. Jika respons terhadap terapi imun tidak lengkap, lesi yang tidak merespons terkadang dapat diobati dengan sedikit terapi radiasi untuk mempermudah kerja sistem imun.

T: Bagaimana dengan terapi blokade titik pemeriksaan lain yang disetujui FDA untuk melanoma, nivolumab (Opdivo®) dan kombinasi ipilimumab (Yervoy®)-nivolumab? Apakah terapi tersebut juga sedang dicoba untuk MCC?

J: Ada semakin banyak data yang tersedia tentang cara kerja kombinasi 'ipi-nivo' pada MCC. Aplikasi utamanya adalah untuk pasien yang tidak merespons agen perangsang imun tunggal (avelumab atau pembrolizumab). Untuk pasien yang 'refrakter' tersebut, tampaknya kombinasi ipi-nivo dapat membantu dalam sekitar 20 hingga –30 persen kasus. Sebaliknya, ipi-nivo biasanya tidak digunakan pada awalnya karena tingkat respons sekitar ~60 persen untuk pembrolizumab atau avelumab saja cukup tinggi, dan memasukkan ipilimumab (Yervoy) dalam terapi imun diketahui dapat menambah efek samping yang signifikan dibandingkan dengan obat jalur PD-1 tunggal (seperti avelumab atau pembrolizumab).

T: Apa yang terjadi selanjutnya jika tidak ada terapi titik pemeriksaan awal yang berhasil?

J: Ini adalah bidang minat dan penelitian yang sangat besar. Seperti disebutkan di atas, kombinasi 'ipi-nivo' dapat membantu sekitar 20 hingga -30 persen kasus MCC yang tidak merespons terapi pemeriksaan imun tunggal. Ada kemungkinan juga bahwa suntikan lokal terapi stimulasi imun dapat dikombinasikan dengan agen sistemik seperti imunoterapi. Pendekatan lain yang sedang dieksplorasi termasuk memberikan pasien sel T pembunuh khusus kanker yang dioptimalkan secara genetik, mirip dengan sel 'CAR-T' yang telah terbukti bermanfaat untuk kanker darah tertentu.

T: Anda mengatakan Anda memperkirakan sekitar setengah dari pasien akan berhasil dengan terapi blokade titik pemeriksaan. Itu menunjukkan bahwa sekitar setengahnya tidak akan berhasil. Karena ini adalah perawatan mahal dengan beberapa efek samping yang berpotensi serius, apakah ada cara untuk mengetahui terlebih dahulu pasien mana yang akan mendapat manfaat, sehingga Anda dapat memulai perawatan yang lebih bermanfaat bagi mereka yang diprediksi tidak merespons?

J: Meskipun lebih dari separuh pasien merespons, pada sekitar 40 persen pasien, kanker terus berkembang seolah-olah Anda tidak diberi pengobatan sama sekali. Kami dan banyak orang lain bekerja sangat keras untuk mengatasi masalah itu, dan saya senang mengatakan bahwa ada kemajuan di area ini setelah lebih dari lima tahun bekerja. Tampaknya pasien yang memiliki jumlah sel T spesifik kanker yang baik dalam darah mereka jauh lebih mungkin merespons penghambat titik pemeriksaan daripada mereka yang tidak. Menariknya, jumlah sel T spesifik kanker dalam tumor tidak memprediksi respons. Untuk menggunakan analogi pertempuran militer, tampaknya jumlah pasukan efektif yang tersedia sebagai cadangan (dalam darah) sangat penting untuk memenangkan perang. Sebaliknya, jumlah yang kita temukan di medan perang (dalam tumor), tidaklah penting. Temuan ini menunjukkan bahwa jika kita dapat meningkatkan jumlah sel T spesifik kanker yang tersedia bagi pasien, kita mungkin dapat membantu mereka melawan kanker dengan lebih baik.

T: Bagaimana setelah menjalani perawatan? Apakah ada cara untuk mengetahui sejak dini apakah kanker mulai kambuh? 

J: Kami telah membuat langkah maju yang mengagumkan di bidang ini. Tim kami mengembangkan tes darah, yang mencari antibodi poliomavirus sel Merkel tertentu dalam darah, sehingga kami dapat mendeteksi kekambuhan lebih dini, saat tumor dapat diobati dengan lebih efektif (lihat www.merkelcell.org/sero).

Pada tahun 2008, Patrick S. Moore, MD dan Yuan Chang, MD menemukan bahwa sebagian besar karsinoma sel Merkel sebagian disebabkan oleh virus. (Sinar matahari juga sering berperan.) Kami menemukan virus polioma sel Merkel ini pada sekitar 80 persen tumor MCC. Ketika virus ini menginfeksi sel, ia menghasilkan onkoprotein (protein pemicu kanker) yang dapat menyebabkan sel tumbuh tak terkendali. Kami melakukan tes darah pada interval yang berbeda, dimulai pada saat diagnosis, dan jika jumlah antibodi terhadap protein virus polioma ini meningkat, itu menunjukkan dengan kuat bahwa pasien mengalami kekambuhan.

Kami sekarang menggunakan tes ini secara rutin, karena sangat membantu dalam mengelola pasien dari waktu ke waktu. Sekitar setengah dari pasien tidak menghasilkan antibodi ini, dan mereka sebenarnya memiliki risiko sekitar 40 persen lebih tinggi untuk mengalami kekambuhan MCC daripada mereka yang membuat antibodi, jadi kami tahu kami perlu mengikuti mereka dengan cermat dengan pendekatan lain. Bagi pasien yang membuat antibodi, itu relatif sederhana: Jika kanker tidak kembali, antibodi turun dengan cepat, dan dalam kebanyakan kasus mereka tidak terdeteksi dalam satu tahun setelah perawatan. Jika MCC kembali, antibodi meningkat. Ini memberi kita peluang besar untuk menemukan kekambuhan lebih awal, ketika mereka sangat dapat diobati: Mengobati anggur alih-alih jeruk bali (dalam hal ukuran kanker) membuat perbedaan besar. Dan dengan pasien yang antibodinya terus menurun, tes darah memberi kita keyakinan besar bahwa kanker tidak kambuh, sehingga kita dapat melewati atau mengurangi penggunaan pemindaian pencitraan yang mahal.

Pada tahun 2022, kami terlibat dalam pengembangan tes lain yang mendeteksi potongan DNA dari kanker yang beredar di dalam darah. Ini disebut tes 'DNA tumor yang bersirkulasi'. Tes ini telah digunakan untuk kanker termasuk payudara dan usus besar. Tes ini tampaknya bekerja dengan sangat baik untuk MCC. Keuntungan utama dari tes ini adalah tes ini bekerja bahkan pada pasien yang tidak menghasilkan antibodi terhadap virus Merkel. Oleh karena itu, hampir semua pasien MCC harus menjalani tes darah yang biasanya lebih akurat dan sensitif daripada pemindaian tubuh.

T: Setelah Anda merawat pasien MCC, bagaimana Anda memutuskan seberapa sering Anda harus menemui mereka dan seberapa besar risiko kanker tersebut kambuh?

A: Pada bulan April 2022 kami baru-baru ini melaporkan bahwa risiko kekambuhan MCC secara keseluruhan adalah 40 persen; ini adalah tingkat yang jauh lebih tinggi daripada kanker kulit yang lebih umum. Selain itu, jelas bahwa stadium kanker pasien saat presentasi dan faktor risiko lainnya sangat memengaruhi risiko kekambuhan MCC mereka sendiri. Faktor-faktor ini termasuk penekanan kekebalan tubuh, jenis kelamin laki-laki dan usia lanjut, yang semuanya meningkatkan risiko kekambuhan. Mengingat bahwa 95 persen kekambuhan terjadi dalam tiga tahun pertama setelah diagnosis, waktu sejak diagnosis merupakan faktor yang sangat penting yang menentukan peluang pasien yang tersisa bahwa MCC mereka akan tetap kambuh. Hal ini pada gilirannya sangat membantu dalam menentukan seberapa agresif pasien harus diikuti.

Kami telah membuat 'kalkulator risiko' berbasis web yang mempertimbangkan berbagai faktor ini. Kalkulator ini tersedia melalui www.merkelcell.org/berulang.

Dalam praktik sehari-hari, hal ini terbukti sangat berguna. Misalnya, ketika pasien menemui Anda untuk kunjungan tindak lanjut satu tahun, kini Anda dapat memberi tahu mereka seberapa besar risiko "sisa" penyakit yang mereka miliki, dibandingkan dengan peluang mereka saat pengawasan dimulai.

Secara umum, kami sekarang percaya bahwa kami tidak perlu memantau pasien seketat dulu selama bertahun-tahun. MCC tampaknya tidak seperti melanoma, yang sering kambuh lima atau 10 tahun setelah diagnosis. Pada MCC, jika kambuh, biasanya dalam waktu dua hingga tiga tahun. Jadi, kami sekarang berpikir bahwa tindak lanjut intensif selama dua atau tiga tahun biasanya tepat, dengan jadwal yang jauh lebih longgar hingga sekitar tahun kelima.

T: Apakah ada bentuk pengobatan baru lain yang membuat perbedaan?

J: Imunoterapi blokade titik pemeriksaan telah mengubah permainan, dan belum ada terapi lain yang diuji yang menghasilkan perbedaan seperti itu. Namun, dalam kombinasi dengan terapi titik pemeriksaan, kami sekarang menggunakan sel T pasien sendiri untuk melawan kanker. Dalam beberapa kasus, kami "memprogram ulang" sel pasien untuk menyerang kanker dengan mengenali virus. Dalam kasus lain, kami menemukan dan mengembangkan sel T spesifik virus Merkel mereka sendiri. Ini dapat meningkatkan sistem kekebalan tubuh, dan menggabungkan terapi ini dengan terapi blokade titik pemeriksaan mungkin lebih efektif daripada salah satu pendekatan saja.

Kami juga sedang mempertimbangkan untuk menggabungkan beberapa terapi intralesional dengan terapi blokade titik pemeriksaan. Dalam penelitian kecil di MCC, terapi ini sering mengecilkan atau menghilangkan tumor yang disuntikkan dan mengurangi beberapa tumor lain di seluruh tubuh. Penelitian masih berlangsung, tetapi tampaknya beberapa stimulator imun "lokal" yang diberikan bersama dengan agen titik pemeriksaan imun akan membantu menghasilkan tingkat respons yang lebih tinggi daripada agen titik pemeriksaan yang diberikan sendiri.

Diterbitkan pada 7 November 2016. Diperbarui pada 21 September 2022.