Pionieri del melanoma: nel suo discorso al Congresso annuale dell'ASCO 2024, la dottoressa Lynne M. Schuchter ha reso omaggio a "tutti coloro che abbiamo perso a causa del cancro. Continueremo a lottare". Foto: Julie Bain
Se cercate buone notizie, potete trovarle nella lotta contro i tumori della pelle in stadio avanzato, e il melanoma ha aperto la strada. Negli ultimi 15 anni, il melanoma metastatico è passato dall'essere una probabile condanna a morte a una malattia spesso curabile.
Nel giugno 2024, il presidente uscente dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), Lynn M. Schuchter, MD, ha pronunciato un sentito messaggio durante la riunione del gruppo a Chicago: "Per più di 35 anni, mi sono specializzato in melanoma, un cancro un tempo considerato senza speranza. Infatti, quando ho iniziato la mia borsa di studio, spesso mi chiedevano perché avessi scelto il melanoma. Non esistevano trattamenti oltre alla chirurgia. I risultati erano scarsi. All'inizio, ero essenzialmente un medico di hospice.
"Ma anche allora", ha continuato il Dott. Schuchter, direttore del Tara Miller Medicine Center presso la Penn Medicine, "gli indizi provenienti dalla scienza emergente suggerivano il potenziale potere dell'immunoterapia e della terapia mirata. E in effetti, gradualmente, nel corso dei decenni, ricercatori di laboratorio e clinici hanno tradotto questa promettente scienza in nuove, potenti terapie, trasformando quello che un tempo era un deserto di trattamenti in una foresta pluviale tropicale di opzioni per i nostri pazienti affetti da melanoma".
Poi ha mostrato una diapositiva di due dozzine dei suoi pazienti, tutti i quali una volta avevano melanoma allo stadio IV, Alcuni addirittura con metastasi cerebrali. Ora erano tutti liberi da melanoma e senza terapia, alcuni anche un decennio dopo. Questo sì che è progresso!
Certo, c'è ancora molto lavoro da fare. Sebbene il melanoma possa essere solitamente eradicato chirurgicamente se individuato in situ (ovvero prima che si diffonda), è ancora il più pericoloso dei tre tipi più comuni di cancro della pelle, causando oltre 8,000 decessi ogni anno negli Stati Uniti. Questo perché circa la metà dei 100,000 casi diagnosticati ogni anno in questo Paese sono già in fase invasiva, ovvero hanno penetrato oltre lo strato superficiale della pelle. Trattamento per questi melanomi è più complesso e ha meno probabilità di successo. Ma per capire quanta strada abbiamo ancora da fare nella lotta contro questa malattia, spesso letale, è utile capire come siamo arrivati al punto in cui siamo oggi.
Una rivoluzione in atto
La lotta al melanoma è iniziata nel 2011, quando la FDA ha approvato ipilimumab — il primo di una nuova classe di farmaci noti come inibitori del checkpointQueste immunoterapie agiscono bloccando gli interruttori molecolari "off" delle cellule T, i robot del sistema immunitario, consentendo loro di trasformarsi in assassini implacabili delle cellule tumorali.
Ipilimumab ha ottenuto un risultato che nessun farmaco precedente aveva mai ottenuto: ha aumentato significativamente i tassi di sopravvivenza mediani nei pazienti con melanoma avanzato, da sei a 11 mesi. Inoltre, quasi un quarto dei pazienti è sopravvissuto per tre anni o più, la maggior parte dei quali per oltre un decennio. Gli effetti collaterali del farmaco, sebbene a volte gravi, sono stati generalmente tollerabili. E con l'approvazione di altri due inibitori dei checkpoint immunitari per la malattia, pembrolizumab e di nivolumab, i numeri continuarono a migliorare.
"Se ti veniva diagnosticato un melanoma in stadio IV nel gennaio 2000, le probabilità di non arrivare al 2001 erano molto alte", afferma Vernon Sondak, MD, direttore del Dipartimento di Oncologia Cutanea presso l'H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute di Tampa. "Fino al 2010, la probabilità di sopravvivere cinque anni era solo del 5%. Oggi, se assumi inibitori dei checkpoint immunitari, hai il 50% di probabilità di vivere così a lungo. Ecco cosa si intende per 'trasformativo'".
Un'altra illustrazione: l'ex presidente La morte di Jimmy Carter all'età di 100 anni lo scorso dicembre, nove anni dopo che Pembro (come è soprannominato) gli aveva salvato la vita.
Ma la trasformazione nel trattamento del melanoma non si è fermata a quei farmaci. Lo stesso anno in cui è arrivato l'ipilimumab, la FDA ha approvato vemurafenib, il primo farmaco "mirato" per il melanoma avanzato. Le terapie mirate bloccano la crescita dei tumori causati da una specifica mutazione: per il vemurafenib, in un gene chiamato BRAF; per i suoi successori, in geni come MEK e c-KIT. Questa modalità d'azione limita la portata della loro utilità: sono efficaci solo per quei tumori e spesso smettono di agire man mano che il tumore si adatta al farmaco. Tuttavia, rafforzano le armi contro il melanoma in un paio di modi importanti.
In primo luogo, i farmaci mirati a volte curano completamente il melanoma se somministrati dopo l'intervento chirurgico e possono prolungare la vita, almeno modestamente, per un sottogruppo di pazienti che (per vari motivi) non sono idonei agli inibitori dei checkpoint immunitari. In secondo luogo, possono essere combinati con altri trattamenti a beneficio di entrambi. L'associazione di due terapie mirate, ad esempio un inibitore di BRAF con un inibitore di MEK, spesso migliora l'efficacia riducendo al contempo gli effetti collaterali nelle persone i cui tumori presentano le mutazioni rilevanti. E tra i pazienti che hanno ricevuto inibitori dei checkpoint immunitari e inibitori di BRAF, un recente studio pubblicato su New England Journal of Medicine si è scoperto che il 60 percento era ancora in vita al traguardo dei cinque anni.
Nel 2015, la FDA ha approvato un'altra arma guidata con precisione contro il melanoma avanzato: talimogene laherparepvec (T-VEC), la prima immunoterapia oncolitica in assoluto. Per questo approccio, un virus viene geneticamente modificato per infettare e distruggere le cellule tumorali e viene poi iniettato in un tumore solido. Man mano che il tumore si riduce, rilascia sostanze chimiche che stimolano il sistema immunitario del paziente ad attaccare le metastasi in tutto il corpo. Sebbene il T-VEC sia meno efficace degli inibitori dei checkpoint immunitari da solo, può potenziarne gli effetti se utilizzato in concomitanza.
Basandosi sulle scoperte passate
Tuttavia, molti pazienti sottoposti a immunoterapie non rispondono o potrebbero smettere di rispondere nel tempo. Né sono ancora disponibili farmaci mirati per diverse delle mutazioni che comunemente causano i melanomi. Per fare ulteriori progressi, i ricercatori stanno sviluppando nuovi farmaci in queste aree, testando al contempo farmaci nuovi e più vecchi in numerose combinazioni. "Ci chiediamo: come possiamo utilizzare al meglio questi farmaci?", afferma il Dott. Sondak. "Qual è la combinazione giusta e la sequenza corretta?"
Alcune di queste ricerche mirano ad ampliare il bacino di pazienti per tali terapie; altre mirano a migliorarne l'efficacia; altre ancora a migliorarne la facilità d'uso o la versatilità. All'inizio del 2025, ad esempio, la FDA ha approvato versioni iniettabili degli inibitori dei checkpoint immunitari. nivolumab e di atezolizumab, che in precedenza erano disponibili solo per infusione endovenosa. Le iniezioni sono molto più rapide da somministrare (circa cinque minuti contro i 30-60) e non richiedono ai pazienti di recarsi in cliniche specializzate.
Poi c'è RP1, un'immunoterapia oncolitica sperimentale in fase di sviluppo. Come il suo predecessore, T-VEC, utilizza un virus herpes modificato per attaccare le cellule tumorali. Ma a differenza del farmaco precedente, che può essere utilizzato solo per tumori o linfonodi facilmente accessibili attraverso la pelle, RP1 può essere iniettato in organi interni come il fegato o il polmone, sedi tumorali comuni per il melanoma metastatico.
I risultati preliminari degli studi clinici suggeriscono che RP1, in combinazione con nivolumab, può prolungare significativamente la sopravvivenza di molti pazienti per i quali le sole terapie standard hanno fallito. La FDA ha conferito al farmaco l'ambita designazione di Breakthrough Therapy nel novembre 2024.
Sbloccare la promessa della medicina personalizzata
Oltre a queste modifiche ai rimedi consolidati, sono in atto anche trasformazioni più radicali nel trattamento del melanoma. Se dal 2011 la tendenza è stata quella di approcci sempre più personalizzati, queste tecniche rappresentano un salto di qualità.
L’anno scorso, ad esempio, la FDA ha approvato la prima terapia basata sui linfociti infiltranti il tumore (TIL) per il melanoma — lifileucel, un "farmaco vivente" sviluppato dai ricercatori del National Cancer Institute. Per questo tipo di immunoterapia, i medici raccolgono il tessuto tumorale di un paziente e isolano i linfociti T che sono riusciti a penetrarlo. Miliardi di questi TIL vengono poi coltivati in laboratorio. Dopo la somministrazione della chemioterapia per eliminare le altre cellule immunitarie del paziente (che potrebbero sopprimere la risposta), i TIL vengono reinfusi nel flusso sanguigno, dove iniziano a dare la caccia al cancro.
La terapia TIL sfrutta la memoria immunitaria dei linfociti T che sanno come aggirare le difese di un tumore specifico e possono identificare bersagli molecolari specifici per la neoplasia del paziente. E poiché i TIL provengono dall'organismo di quella persona, il rischio di effetti collaterali è basso. Il trattamento può aiutare molti pazienti che non hanno risposto alle terapie standard, con un'efficacia paragonabile o addirittura superiore a quella degli inibitori dei checkpoint immunitari.
Un'altra tecnica potenzialmente rivoluzionaria è una rivisitazione personalizzata di una vecchia immunoterapia: i vaccini. Gli scienziati hanno a lungo lottato per adattare quest'arma alla guerra contro il cancro, con scarso successo. Ma nel 2023, i ricercatori del Perlmutter Cancer Center della NYU Langone hanno riportato una scoperta rivoluzionaria: un vaccino a mRNA che prende di mira le proteine espresse dal tumore di un individuo, in combinazione con pembrolizumab, si è rivelato quasi due volte più efficace del solo pembro nel prevenire la recidiva in oltre 100 pazienti affetti da melanoma precedentemente sottoposti a intervento chirurgico. Da allora, questa e altre combinazioni di vaccino/inibitore dei checkpoint immunitari sono entrate in fase avanzata di sperimentazione clinica e una o più potrebbero essere approvate nei prossimi anni.
I ricercatori stanno anche lavorando a test personalizzati progettati per prevedere quali pazienti risponderanno meglio a quale approccio terapeutico e quando. Una domanda chiave per molte terapie in due fasi, ad esempio, è quale componente della combinazione debba essere utilizzato per primo. A seconda delle circostanze, ad esempio, un farmaco può essere più efficace se somministrato come terapia neoadiuvante o adiuvante (ovvero prima o dopo l'asportazione chirurgica del tumore primario). Tuttavia, pazienti diversi possono rispondere meglio a diversi approcci in diverse fasi del trattamento.
"Abbiamo sempre preso decisioni sulla chirurgia basandoci su piccole differenze fisiologiche, come una varianza di 0.1 mm nello spessore di un melanoma", osserva il Dott. Sondak. "Il passo successivo è basare le decisioni sulla genetica e sulle caratteristiche molecolari sia del paziente che del tumore". I pannelli genetici disponibili in commercio possono già fornire dati sul rischio di diffusione o recidiva del melanoma e si prevede che saranno in grado di suggerire percorsi di trattamento che vadano oltre l'uso di farmaci mirati entro i prossimi anni.
Meravigliarsi dei miracoli di oggi
Qualunque sia il futuro del trattamento del melanoma, la distanza percorsa in soli quindici anni è da capogiro. Di recente, il Dott. Sondak ha curato un paziente a cui sono state riscontrate cellule di melanoma in un linfonodo sentinella dopo l'asportazione chirurgica della lesione cutanea. Quando il melanoma del paziente si è ripresentato in un linfonodo vicino, il team ha iniziato a somministrargli un inibitore dei checkpoint immunitari. Hanno poi monitorato il linfonodo e quelli adiacenti tramite TAC (per rilevare un edema che potrebbe indicare una crescita tumorale) e PET (per rilevare un'attività cellulare anomala).
"Dopo alcune dosi, il trattamento non sembrava funzionare", ricorda il Dott. Sondak. "Un linfonodo era un po' più grande. C'erano anche dei punti caldi sulla PET". Quando rimosse i linfonodi sospetti, il loro aspetto gonfio e annerito gli confermò che si trattasse di un tumore. Eppure un patologo stabilì che i tumori che contenevano erano morti al 95%. Con grande stupore di tutti, le prospettive di sopravvivenza a lungo termine del paziente erano passate da scarse a eccellenti.
"Oggi, grazie a queste terapie, vedo casi come questo diverse volte a settimana", afferma il dottor Sondak. "Ogni volta mi stupisco."
Kenneth Miller è un giornalista che vive nello stato di New York. Scopri di più su scoperte simili per i pazienti con tumori della pelle non melanoma in stadio avanzato il suo articolo qui.
