Pionieri del melanoma: nel suo discorso al Congresso annuale dell'ASCO 2024, la dottoressa Lynne M. Schuchter ha reso omaggio a "tutti coloro che abbiamo perso a causa del cancro. Continueremo a lottare". Foto: Julie Bain
Se cercate buone notizie, potete trovarle nella lotta contro i tumori della pelle in stadio avanzato, e il melanoma ha aperto la strada. Negli ultimi 15 anni, il melanoma metastatico è passato dall'essere una probabile condanna a morte a una malattia spesso curabile.
Nel giugno 2024, la presidente uscente dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), la dottoressa Lynn M. Schuchter, ha pronunciato un sentito messaggio durante il congresso dell'associazione a Chicago: "Per oltre 35 anni mi sono specializzata nel melanoma , un tumore un tempo considerato incurabile. Infatti, quando ho iniziato la mia specializzazione, spesso mi chiedevano perché avessi scelto il melanoma. Non c'erano trattamenti oltre alla chirurgia. Le prospettive erano desolanti. Agli inizi, ero essenzialmente una dottoressa di cure palliative."
"Ma anche allora", ha continuato il Dott. Schuchter, direttore del Tara Miller Medicine Center presso la Penn Medicine, "gli indizi provenienti dalla scienza emergente suggerivano il potenziale potere dell'immunoterapia e della terapia mirata. E in effetti, gradualmente, nel corso dei decenni, ricercatori di laboratorio e clinici hanno tradotto questa promettente scienza in nuove, potenti terapie, trasformando quello che un tempo era un deserto di trattamenti in una foresta pluviale tropicale di opzioni per i nostri pazienti affetti da melanoma".
Ha quindi mostrato una diapositiva con le immagini di una ventina di suoi pazienti, tutti precedentemente affetti da melanoma al quarto stadio, alcuni persino con metastasi cerebrali. Ora erano tutti liberi dal melanoma e avevano interrotto la terapia, alcuni anche a distanza di dieci anni. Questo sì che è progresso!
Certo, c'è ancora molto lavoro da fare. Sebbene il melanoma possa solitamente essere eradicato chirurgicamente se diagnosticato in situ (ovvero, prima che si diffonda), rimane il più pericoloso dei tre tipi più comuni di cancro della pelle, causando oltre 8,000 decessi ogni anno negli Stati Uniti. Questo perché circa la metà dei 100,000 casi diagnosticati annualmente in questo paese si trova già allo stadio invasivo, ovvero ha penetrato lo strato più superficiale della pelle. Il trattamento di questi melanomi è più complesso e meno efficace. Ma per capire quanta strada dobbiamo ancora percorrere nella lotta contro questa malattia troppo spesso letale, è utile capire come siamo arrivati a questo punto.
Una rivoluzione in atto
La lotta contro il melanoma è iniziata nel 2011, quando la FDA ha approvato l'ipilimumab , il primo farmaco di una nuova classe di inibitori dei checkpoint immunitari . Queste immunoterapie agiscono bloccando gli interruttori molecolari di "spegnimento" delle cellule T, i "robocops" del sistema immunitario, consentendo loro di trasformarsi in implacabili distruttori delle cellule tumorali.
L'ipilimumab ha raggiunto un risultato mai ottenuto prima da alcun farmaco: ha aumentato significativamente la sopravvivenza mediana dei pazienti affetti da melanoma avanzato, portandola da sei mesi a undici. Inoltre, quasi un quarto dei pazienti è sopravvissuto per tre anni o più, la maggior parte per oltre un decennio. Gli effetti collaterali del farmaco, sebbene talvolta gravi, sono risultati generalmente tollerabili. E con l'approvazione di altri due inibitori dei checkpoint immunitari per il trattamento della malattia, pembrolizumab e nivolumab , i risultati hanno continuato a migliorare.
"Se ti veniva diagnosticato un melanoma in stadio IV nel gennaio 2000, le probabilità di non arrivare al 2001 erano molto alte", afferma Vernon Sondak, MD, direttore del Dipartimento di Oncologia Cutanea presso l'H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute di Tampa. "Fino al 2010, la probabilità di sopravvivere cinque anni era solo del 5%. Oggi, se assumi inibitori dei checkpoint immunitari, hai il 50% di probabilità di vivere così a lungo. Ecco cosa si intende per 'trasformativo'".
Un altro esempio: la morte dell'ex presidente Jimmy Carter, avvenuta lo scorso dicembre all'età di 100 anni, nove anni dopo che il pembro (come viene soprannominato) gli aveva salvato la vita.
Eppure, la trasformazione nel trattamento del melanoma non si è fermata con questi farmaci. Nello stesso anno in cui è arrivato l'ipilimumab, la FDA ha approvato il vemurafenib , il primo farmaco "mirato" per il melanoma avanzato. Le terapie mirate bloccano la crescita dei tumori causati da una specifica mutazione: nel caso del vemurafenib, in un gene chiamato BRAF; per i suoi successori, in geni come MEK e c-KIT. Questa modalità d'azione limita la portata della loro utilità: funzionano solo per quei tumori e spesso smettono di essere efficaci quando il tumore si adatta al farmaco. Tuttavia, rafforzano le armi contro il melanoma in un paio di modi importanti.
Innanzitutto, i farmaci a bersaglio molecolare a volte curano completamente il melanoma se somministrati dopo l'intervento chirurgico e possono prolungare la vita, almeno modestamente, per un sottogruppo di pazienti che (per vari motivi) non sono idonei agli inibitori dei checkpoint immunitari. In secondo luogo, possono essere combinati con altri trattamenti a vantaggio di entrambi. L'abbinamento di due terapie a bersaglio molecolare, ad esempio un inibitore di BRAF con un inibitore di MEK, spesso migliora l'efficacia riducendo al contempo gli effetti collaterali nelle persone i cui tumori presentano le mutazioni rilevanti. Inoltre, uno studio recente pubblicato sul New England Journal of Medicine ha rilevato che, tra i pazienti trattati con inibitori dei checkpoint immunitari e inibitori di BRAF, il 60% era ancora in vita a cinque anni.
Nel 2015, la FDA ha approvato un'altra arma di precisione contro il melanoma avanzato: il talimogene laherparepvec (T-VEC), la prima immunoterapia oncolitica in assoluto. In questo approccio, un virus viene geneticamente modificato per infettare e distruggere le cellule tumorali e viene poi iniettato in un tumore solido. Man mano che il tumore si riduce, rilascia sostanze chimiche che stimolano il sistema immunitario del paziente ad attaccare le metastasi in tutto il corpo. Sebbene il T-VEC sia meno efficace degli inibitori dei checkpoint immunitari da solo, può potenziarne gli effetti se usato in combinazione con essi.
Basandosi sulle scoperte passate
Tuttavia, molti pazienti sottoposti a immunoterapie non rispondono o potrebbero smettere di rispondere nel tempo. Né sono ancora disponibili farmaci mirati per diverse delle mutazioni che comunemente causano i melanomi. Per fare ulteriori progressi, i ricercatori stanno sviluppando nuovi farmaci in queste aree, testando al contempo farmaci nuovi e più vecchi in numerose combinazioni. "Ci chiediamo: come possiamo utilizzare al meglio questi farmaci?", afferma il Dott. Sondak. "Qual è la combinazione giusta e la sequenza corretta?"
Alcune di queste ricerche mirano ad ampliare il bacino di pazienti idonei a tali terapie; altre sono volte a migliorarne l'efficacia; altre ancora a perfezionarne la facilità d'uso o la versatilità. All'inizio del 2025, ad esempio, la FDA ha approvato le versioni iniettabili degli inibitori del checkpoint immunitario nivolumab e atezolizumab , precedentemente disponibili solo tramite infusione endovenosa. Le iniezioni sono molto più rapide da somministrare (circa cinque minuti contro i 30-60) e non richiedono ai pazienti di recarsi in cliniche specializzate.
Poi c'è RP1, un'immunoterapia oncolitica sperimentale in fase di sviluppo. Come il suo predecessore, T-VEC, utilizza un virus herpes modificato per attaccare le cellule tumorali. Ma a differenza del farmaco precedente, che può essere utilizzato solo per tumori o linfonodi facilmente accessibili attraverso la pelle, RP1 può essere iniettato in organi interni come il fegato o il polmone, sedi tumorali comuni per il melanoma metastatico.
I risultati preliminari degli studi clinici suggeriscono che RP1, in combinazione con nivolumab, può prolungare significativamente la sopravvivenza di molti pazienti per i quali le sole terapie standard hanno fallito. La FDA ha conferito al farmaco l'ambita designazione di Breakthrough Therapy nel novembre 2024.
Sbloccare la promessa della medicina personalizzata
Oltre a queste modifiche ai rimedi consolidati, sono in atto anche trasformazioni più radicali nel trattamento del melanoma. Se dal 2011 la tendenza è stata quella di approcci sempre più personalizzati, queste tecniche rappresentano un salto di qualità.
Lo scorso anno, ad esempio, la FDA ha approvato la prima terapia con linfociti infiltranti il tumore (TIL) per il melanoma: il lifileucel , un "farmaco vivente" sviluppato dai ricercatori del National Cancer Institute. Per questo tipo di immunoterapia, i medici prelevano il tessuto tumorale del paziente e isolano i linfociti T che sono riusciti a penetrarlo. Miliardi di questi TIL vengono poi coltivati in laboratorio. Dopo la somministrazione della chemioterapia per eliminare le altre cellule immunitarie del paziente (che potrebbero sopprimere la risposta), i TIL vengono reinfusi nel flusso sanguigno, dove iniziano a dare la caccia alle cellule tumorali.
La terapia TIL sfrutta la memoria immunitaria dei linfociti T che sanno come aggirare le difese di un tumore specifico e possono identificare bersagli molecolari specifici per la neoplasia del paziente. E poiché i TIL provengono dall'organismo di quella persona, il rischio di effetti collaterali è basso. Il trattamento può aiutare molti pazienti che non hanno risposto alle terapie standard, con un'efficacia paragonabile o addirittura superiore a quella degli inibitori dei checkpoint immunitari.
Un'altra tecnica potenzialmente rivoluzionaria è una rivisitazione personalizzata di una vecchia immunoterapia: i vaccini. Gli scienziati hanno a lungo lottato per adattare quest'arma alla guerra contro il cancro, con scarso successo. Ma nel 2023, i ricercatori del Perlmutter Cancer Center della NYU Langone hanno riportato una scoperta rivoluzionaria: un vaccino a mRNA che prende di mira le proteine espresse dal tumore di un individuo, in combinazione con pembrolizumab, si è rivelato quasi due volte più efficace del solo pembro nel prevenire la recidiva in oltre 100 pazienti affetti da melanoma precedentemente sottoposti a intervento chirurgico. Da allora, questa e altre combinazioni di vaccino/inibitore dei checkpoint immunitari sono entrate in fase avanzata di sperimentazione clinica e una o più potrebbero essere approvate nei prossimi anni.
I ricercatori stanno anche lavorando a test personalizzati progettati per prevedere quali pazienti risponderanno meglio a quale approccio terapeutico e quando. Una domanda chiave per molte terapie in due fasi, ad esempio, è quale componente della combinazione debba essere utilizzato per primo. A seconda delle circostanze, ad esempio, un farmaco può essere più efficace se somministrato come terapia neoadiuvante o adiuvante (ovvero prima o dopo l'asportazione chirurgica del tumore primario). Tuttavia, pazienti diversi possono rispondere meglio a diversi approcci in diverse fasi del trattamento.
"Abbiamo sempre preso decisioni sulla chirurgia basandoci su piccole differenze fisiologiche, come una varianza di 0.1 mm nello spessore di un melanoma", osserva il Dott. Sondak. "Il passo successivo è basare le decisioni sulla genetica e sulle caratteristiche molecolari sia del paziente che del tumore". I pannelli genetici disponibili in commercio possono già fornire dati sul rischio di diffusione o recidiva del melanoma e si prevede che saranno in grado di suggerire percorsi di trattamento che vadano oltre l'uso di farmaci mirati entro i prossimi anni.
Meravigliarsi dei miracoli di oggi
Qualunque sia il futuro del trattamento del melanoma, la distanza percorsa in soli quindici anni è da capogiro. Di recente, il Dott. Sondak ha curato un paziente a cui sono state riscontrate cellule di melanoma in un linfonodo sentinella dopo l'asportazione chirurgica della lesione cutanea. Quando il melanoma del paziente si è ripresentato in un linfonodo vicino, il team ha iniziato a somministrargli un inibitore dei checkpoint immunitari. Hanno poi monitorato il linfonodo e quelli adiacenti tramite TAC (per rilevare un edema che potrebbe indicare una crescita tumorale) e PET (per rilevare un'attività cellulare anomala).
"Dopo alcune dosi, il trattamento non sembrava funzionare", ricorda il Dott. Sondak. "Un linfonodo era un po' più grande. C'erano anche dei punti caldi sulla PET". Quando rimosse i linfonodi sospetti, il loro aspetto gonfio e annerito gli confermò che si trattasse di un tumore. Eppure un patologo stabilì che i tumori che contenevano erano morti al 95%. Con grande stupore di tutti, le prospettive di sopravvivenza a lungo termine del paziente erano passate da scarse a eccellenti.
"Oggi, grazie a queste terapie, vedo casi come questo diverse volte a settimana", afferma il dottor Sondak. "Ogni volta mi stupisco."
Kenneth Miller è un giornalista che vive nello Stato di New York. Scopri di più su scoperte simili per i pazienti affetti da tumori cutanei non melanomatosi in stadio avanzato leggendo il suo articolo qui.
