Gli inibitori dei checkpoint immunitari hanno rappresentato una svolta per i tumori cutanei non melanoma in stadio avanzato, ma stanno emergendo anche altri trattamenti innovativi. Foto: Kosamtu/Getty Images
Se cercate buone notizie, potete trovarle nella lotta contro i tumori della pelle in stadio avanzato. Mentre la ricerca sul melanoma ha aperto la strada, riducendo una probabile condanna a morte a una malattia spesso curabile, anche le opzioni per i pazienti con carcinoma squamocellulare (SCC) e carcinoma basocellulare (BCC) in stadio avanzato si sono ampliate.
Quando i giornalisti medici scrivono della rivoluzione in corso nei trattamenti per il cancro della pelle avanzato, tendiamo a concentrarci su melanoma — la forma più comune e mortale della malattia. Tuttavia, negli ultimi anni si sono registrati rapidi progressi anche nella lotta contro altri tipi di cancro della pelle, come carcinomi a cellule squamose (SCC) e carcinomi a cellule basali (BCC).
Il primo farmaco del genere, ipilimumab, è stato approvato per il melanoma nel 2011. L'ipilimumab ha ottenuto un risultato che nessun farmaco precedente aveva ottenuto: ha aumentato significativamente i tassi di sopravvivenza mediana nei pazienti con melanoma avanzato, molti dei quali per un decennio o più. Gli effetti collaterali del farmaco, sebbene a volte gravi, sono stati generalmente tollerabili. E con l'approvazione di altri due inibitori dei checkpoint immunitari per la malattia, pembrolizumab e di nivolumab, i numeri continuarono a migliorare.
L'avvento degli inibitori dei checkpoint immunitari ha rappresentato una svolta anche per i tumori cutanei non melanoma in stadio avanzato. Ma nell'ultimo decennio sono emersi anche altri trattamenti innovativi, alcuni dei quali ancora in fase sperimentale. Ecco una panoramica di queste innovazioni.
Carcinoma a cellule squamose
Se diagnosticati precocemente, la maggior parte degli SCC, il secondo tipo di tumore della pelle più comune, può essere trattata con successo con la sola chirurgia, a volte associata a radioterapia. Tuttavia, questi tumori hanno una probabilità leggermente maggiore di diffondersi rispetto ai BCC e, in tal caso, possono essere deturpanti o potenzialmente letali.
Cemiplimab, il primo inibitore dei checkpoint per il carcinoma a cellule squamose cutaneo metastatico o localmente avanzato, è stato approvato dalla FDA nel 2018. Pembrolizumab, originariamente approvato per il melanoma, è stato aggiunto all'arsenale per l'SCC avanzato nel 2020. E nel dicembre 2024, la FDA ha approvato un altro nuovo inibitore del checkpoint per l'SCC avanzato, cosibelimab-ipdl.
Tutti e tre questi farmaci agiscono sullo stesso pathway molecolare, noto come PD-1/PD-L1, ma ognuno adotta un approccio leggermente diverso, che può essere ottimale per individui diversi o in diverse fasi del trattamento. Nei pazienti con malattia in fase avanzata, i tassi di risposta variano dal 34 al 50%.
I nuovi approcci in fase di studio per l'SCC includono:
- Altri inibitori dei checkpoint, da soli o in combinazione.
- Inibitori dei checkpoint combinati con altri approcci, come i farmaci mirati o l'immunoterapia oncolitica, in cui vengono utilizzati virus geneticamente modificati per attaccare le cellule tumorali.
- Terapia neoadiuvante o adiuvante, utilizzando cemiplimab prima o immediatamente dopo l'intervento chirurgico per prevenire la recidiva nei casi ad alto rischio.
- Radioterapia sperimentale, utilizzando la tecnologia delle particelle alfa (vedi sotto).
Carcinoma delle cellule basali
Il BCC, il tipo più comune di tumore della pelle, è solitamente localizzato e curabile con intervento chirurgico, radioterapia o farmaci topici. Ma nei rari casi in cui si diffonde, può essere letale. Due terapie mirate, vismodegib (approvato nel 2012) e sonidegib (approvati nel 2015), noti come inibitori del pathway di hedgehog (o HHI), erano stati utilizzati per alcuni pazienti con BCC avanzati. Poi cemiplimab è stato approvato anche per i pazienti con BCC avanzato nel 2021. Quest'ultimo farmaco può rallentare o arrestare la progressione della malattia in circa un terzo dei pazienti con malattia localmente avanzata e nel 20% dei pazienti con metastasi diffuse.
I nuovi approcci in fase di studio per il BCC includono:
- Altri inibitori dei checkpoint, da soli o in combinazione.
- Vaccini terapeutici che prendono di mira il percorso PD-1/PD-L1 nelle cellule T, che i tumori BCC utilizzano per disattivare la risposta immunitaria in alcuni pazienti.
Carcinoma a cellule di Merkel
Un raro tipo di cancro della pelle con circa 3,000 nuovi casi negli Stati Uniti ogni anno, Carcinoma a cellule di Merkel (MCC), è persino più letale del melanoma. Il trattamento di prima linea per l'MCC di solito prevede l'escissione del tumore primario, seguita da radioterapia, ma la recidiva è molto comune.
I pazienti con malattia localmente avanzata o metastatica una volta non avevano opzioni efficaci; ora possono ricevere uno dei tre inibitori dei checkpoint approvati, tra cui avelumab (approvato nel 2017), pembrolizumab (approvato per MCC nel 2018) e retifanlimab (approvato nel 2023). Tuttavia, sebbene oltre la metà di questi individui risponda in qualche misura, solo una minoranza raggiunge la remissione completa.
I nuovi approcci in fase di studio per l'MCC includono:
- Altri inibitori dei checkpoint, da soli o in combinazione.
- Farmaci mirati che bloccano il gene mutato MDM2, cruciale per la crescita del tumore nel MCC.
- Vaccini terapeutici che prendono di mira le proteine correlate al poliomavirus delle cellule di Merkel, responsabile di circa l'80% dei casi di MCC. (Circa il 20% è causato dalle radiazioni ultraviolette.)
- Cellule T transgeniche autologhe, cellule immunitarie geneticamente programmate per attaccare uno specifico tumore.
- Immunoterapia oncolitica, in cui vengono utilizzati virus geneticamente modificati per attaccare le cellule tumorali.
- Terapia con radionuclidi del recettore peptidico, in cui un agente farmaceutico rilascia una sostanza chimica radioattiva per uccidere le cellule cancerose.
- Analoghi della somatostatina, ormoni sintetici che possono impedire la crescita del tumore.
- Inibitori della tirosina chinasi, un altro tipo di farmaco che rallenta la diffusione dei tumori.
Un diverso tipo di tecnologia delle radiazioni
Sebbene la radioterapia (RT) possa essere uno strumento utile per il trattamento del cancro della pelle, la chirurgia è solitamente il trattamento di prima linea preferito. Questo perché i tipi di RT utilizzati per la maggior parte dei tumori presentano diversi svantaggi. A differenza dei trattamenti chirurgici, in genere richiedono numerose sedute nell'arco di settimane o mesi. Potrebbero non essere in grado di rimuovere completamente un tumore. E le potenti radiazioni che utilizzano – raggi X o protoni ad alta energia, emessi da una fonte esterna – non si limitano a uccidere le cellule tumorali; possono anche danneggiare i tessuti sani, causando ustioni, piaghe, perdita di capelli e altri danni.
Una nuova tecnologia chiamata Alpha DaRT (abbreviazione di Diffusing Alpha-Emitters Radiation Therapy) mira a superare questi inconvenienti. Utilizza aghi ultrasottili per inserire minuscoli "semi" rivestiti di materiale radioattivo nel tumore. Collocati in matrici precise, i semi emettono radiazioni alfa, la cui lunghezza d'onda è troppo corta per penetrare un foglio di carta. "Distruggono solo le cellule tumorali circostanti, con un potenziale di elevata efficacia e bassa tossicità", spiega il Dott. Zachary Buchwald, oncologo radioterapista presso la Emory University. Il trattamento si completa in una sola seduta e i semi vengono rimossi dopo pochi giorni.
Negli studi preliminari sul cancro della testa e del collo, Alpha DaRT ha raggiunto un tasso di risposta del 100%, con il 78% di risposte complete. Questi risultati hanno permesso alla terapia di ottenere la designazione di Breakthrough Device dalla FDA.
Attualmente, il Dott. Buchwald sta contribuendo a guidare due studi multicentrici sull'Alpha DaRT per il carcinoma squamocellulare cutaneo ricorrente. Nel primo, i partecipanti con un sistema immunitario normale che non hanno beneficiato delle terapie standard saranno sottoposti al trattamento. Il secondo studio sarà rivolto a pazienti immunodeficienti, le cui opzioni terapeutiche sono state a lungo limitate.
Un sistema immunitario compromesso – dovuto a fattori come i farmaci antirigetto per i trapianti d'organo, la leucemia linfatica cronica o l'HIV – è un importante fattore di rischio per il cancro della pelle. Tuttavia, rende questi pazienti non idonei a immunoterapie come gli inibitori dei checkpoint immunitari. "Speriamo che AlphaDaRT possa offrire loro un'alternativa efficace", afferma il Dott. Buchwald.
Kenneth Miller è un giornalista che vive nello stato di New York. Scopri di più su scoperte simili per i pazienti con melanoma avanzato leggendo il suo articolo. qui.
