By Marco Teich
Con l'approvazione della FDA del farmaco nivolumab (Opdivo®, precedentemente approvato per il melanoma in stadio IV) come trattamento per il melanoma in stadio III, abbiamo raggiunto la fase successiva importante nella rivoluzione dell'immunoterapia. È una rivoluzione che la maggior parte dei massimi esperti del mondo ritiene che un giorno, molto probabilmente entro un decennio, diventerà avanzata (fasi III e IV) melanoma in una malattia cronica, o addirittura curabile, piuttosto che mortale.
Nei miei anni alla Skin Cancer Foundation come scrittore, editore e direttore scientifico, ho avuto il privilegio di vedere le prospettive per il trattamento del melanoma avanzato passare da zero a illimitate. Quando ho iniziato qui nei primi anni '1990, non esisteva un solo trattamento efficace per la malattia avanzata. Negli anni successivi, la FDA ha approvato due immunoterapie (farmaci che agiscono potenziando la capacità del sistema immunitario di combattere una malattia), l'interferone alfa-2b per i pazienti localizzati in stadio II e III ad alto rischio e l'interleuchina-2 per pazienti in stadio IV. L'interferone ha impedito al melanoma di ripresentarsi per un po', ma ha finito per non mantenere in vita i pazienti più a lungo. L'interleuchina ha mantenuto in vita alcuni pazienti più a lungo, ma non molti.
Finalmente una svolta
Non è stato fino al 2011, dopo più di una dozzina di anni senza più approvazioni della FDA, che la rivoluzione è iniziata sul serio. Quell'anno, due distinti tipi di trattamento, la terapia mirata e l'immunoterapia con blocco del checkpoint, hanno sparato le loro prime salve contro il melanoma in stadio IV. In primo luogo, la FDA ha approvato il farmaco vemurafenib (Zelboraf®), che ha mirato e disattivato un gene difettoso che causa il cancro chiamato BRAF trovato in circa la metà di tutti i pazienti affetti da melanoma. Nel corso dell'anno, la FDA ha approvato ipilimumab (Yervoy®), un farmaco denominato immunoterapia di blocco del checkpoint perché blocca un checkpoint chiave chiamato CTLA-4 che invia erroneamente messaggi al sistema immunitario (in particolare le cellule T) per impedirgli di attaccare il melanoma. Questi farmaci hanno iniziato a mantenere in vita pazienti che in precedenza sarebbero morti in pochi mesi per molti altri mesi, e spesso per due o tre anni o talvolta molti più anni.
Nei sei anni successivi, nuove terapie mirate e immunoterapie per il melanoma in stadio IV sono arrivate velocemente e furiosamente, con quasi una dozzina di approvazioni da parte della FDA. Particolarmente degne di nota sono state le terapie di blocco del checkpoint nivolumab (Opdivo®) e pembrolizumab (Keytruda®), che bloccano un diverso checkpoint immunitario, PD-1 (morte programmata-1). Si sono dimostrati ancora più efficaci di ipilimumab e producono meno effetti collaterali gravi. E apparentemente la più efficace di tutte è stata una terapia che combina ipilimumab e nivolumab (entrambi prodotti da Bristol-Myers Squibb), sebbene possa avere effetti avversi più gravi per alcuni pazienti rispetto a qualsiasi altra terapia usata da sola. Fortunatamente, i medici stanno imparando come rilevare e affrontare questi effetti prima. La maggior parte dei pazienti che assumono questi nuovi farmaci ora vive almeno due o tre anni in più rispetto ai pazienti con melanoma avanzato e circa il 20% vive più di cinque anni, apparentemente guarito.
Le ultime novità sviluppi
Nel 2015 ipilimumab è stato approvato come trattamento per il melanoma in stadio III. È stato approvato come terapia adiuvante, ovvero un trattamento aggiuntivo dopo l'intervento chirurgico progettato per aiutare a ridurre il rischio che il cancro si ripresenti e si diffonda in tutto il corpo. Ipilimumab è diventato rapidamente la terapia di prima linea per i pazienti in stadio III (il che significa che è considerato il miglior trattamento disponibile e il primo ad essere provato per la maggior parte dei pazienti), perché non solo ha ritardato la recidiva più a lungo dell'interferone, ma ha aumentato la sopravvivenza globale più a lungo per più pazienti rispetto a qualsiasi precedente droga.
Ora, proprio nelle ultime due settimane, nivolumab è stato approvato anche come terapia adiuvante per il melanoma in stadio III. Lo studio che ha portato all'approvazione ha mostrato principalmente che ha ritardato la recidiva più a lungo di ipilimumab, con effetti avversi molto meno gravi, che possono far deragliare una terapia e talvolta persino portare alla morte. Lo studio in corso sta ora esaminando secondariamente la sopravvivenza globale.
"Ad oggi, solo ipilimumab ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale (OS) in questa popolazione di pazienti", afferma Awny Farajallah, MD, responsabile dell'oncologia medica statunitense per Bristol-Myers Squibb. "Ma ciò potrebbe cambiare man mano che i risultati del sistema operativo arrivano per nivolumab".
Uno sguardo al futuro
La terapia adiuvante sembra essere la prossima grande novità nel trattamento del melanoma e più terapie adiuvanti saranno probabilmente approvate nei prossimi due anni. Ad esempio, i risultati dello studio sulla combinazione nivolumab-ipilimumab come terapia adiuvante sono attesi entro la fine del 2020. Perché questi trattamenti sono così importanti? Semplicemente, prima rilevi e tratti il melanoma, maggiori sono le tue possibilità di sopravvivenza a lungo termine e di evitare recidive. I pazienti con melanoma precoce hanno una sopravvivenza a cinque anni stimata del 99%, i pazienti in stadio III il 63% di sopravvivenza a cinque anni e i pazienti in stadio IV, anche con i nuovi farmaci, solo il 20% di sopravvivenza a cinque anni. Le tue possibilità di fermare il raffreddore del melanoma sono di gran lunga migliori se riesci ad attaccarlo efficacemente allo stadio III piuttosto che allo stadio IV.
"Siamo molto entusiasti dell'approvazione dell'adiuvante nivolumab", afferma il dott. Farajallah. "Ad oggi, dal 71 all'85 percento dei pazienti in stadio III avrà una recidiva, e questo ci offre un'importante opzione aggiuntiva per ridurre questi numeri". In 18 mesi di test, osserva, i pazienti sono durati il 66% in più senza recidive con nivolumab rispetto al 52% con ipilimumab, con reazioni avverse pericolose di gran lunga inferiori.
"La terapia adiuvante è una parte importante dei nostri sforzi per far progredire il trattamento del cancro attraverso l'immuno-oncologia, con l'obiettivo finale di fornire una potenziale cura", afferma il dott. Farajallah.