Il programma di sovvenzioni per la ricerca della Skin Cancer Foundation ha dato a giovani medici e ricercatori una spinta speciale per gli studi che sono serviti come trampolini di lancio verso importanti scoperte salvavita. Ha anche cementato i legami tra la Fondazione, i donatori e alcuni dei più importanti ricercatori mondiali sul cancro della pelle.
Di MARK TEICH
A volte, una spinta utile può cambiare il mondo.
Nel corso degli anni, il programma di borse di ricerca della Skin Cancer Foundation ha erogato oltre 1.6 milioni di dollari a giovani medici e ricercatori che hanno avviato studi meritevoli sul cancro della pelle. Ogni anno, il team di sei medici del nostro Comitato per le borse di ricerca valuta in modo esaustivo numerose proposte presentate da specializzandi in dermatologia, borsisti e giovani docenti. Alcuni dei vincitori diventano ricercatori di spicco nel loro campo, mentre altri mettono a frutto le proprie conoscenze applicandole direttamente alla cura dei pazienti. Molti fanno entrambe le cose.
A volte, le sovvenzioni si rivelano solo il catalizzatore di cui hanno bisogno per cose più grandi, portando anche a relazioni dinamiche e durature tra gli investigatori e la Fondazione. Due dei pionieri nelle rispettive aree della ricerca e del trattamento del cancro della pelle, il dermatologo Paul Nghiem, MD, e l'oncologo medico Jedd Wolchok, MD, hanno lavorato con la Fondazione su molti progetti importanti dopo aver ricevuto le nostre sovvenzioni, contribuendo a rafforzare i programmi educativi che offerta. Entrambi attribuiscono alla Skin Cancer Foundation il merito di aver finanziato i primi lavori che hanno fatto una grande differenza.
FOTO IN ALTO: Pionieri nei rispettivi campi. La sovvenzione ricevuta nel 2007 dal Dott. Paul Nghiem (a sinistra) ha contribuito allo sviluppo del primo farmaco approvato per il trattamento dei pericolosi carcinomi a cellule di Merkel. Il Dott. Jedd Wolchok (a destra) afferma che la sua sovvenzione del 2011 ha permesso ai ricercatori di approfondire la conoscenza della biologia dei nuovi farmaci per il melanoma avanzato e di come combinarli.
Scoperte nel carcinoma a cellule di Merkel
Nel 2007, il dottor Nghiem, allora professore assistente presso il Dipartimento di Medicina, Divisione di Dermatologia, dell'Università di Washington a Seattle, ha ricevuto una sovvenzione dalla Fondazione per il suo progetto "Carcinoma a cellule di Merkel: costruzione di una cassetta degli attrezzi per tumori e linee cellulari". Il carcinoma a cellule di Merkel (MCC), un raro tumore della pelle, è più difficile da diagnosticare rispetto al melanoma e metastatizza molto prima, diffondendosi spesso ai linfonodi al momento della diagnosi.
Quando il Dr. Nghiem ha ricevuto la sovvenzione, l'incidenza di MCC era triplicata nei 15 anni precedenti, rendendola la seconda causa principale di decessi per cancro della pelle non melanoma. Eppure si sapeva molto poco sulle sue basi molecolari ed esistevano poche ricerche su come trattarlo. "C'era un grande bisogno di dati dei pazienti e campioni di tumori di alta qualità per studi genetici clinici e molecolari", osserva il dott. Nghiem.
Con la sovvenzione della Fondazione, il Dr. Nghiem mirava a far progredire la comprensione della biologia e della terapia ottimale del MCC creando un programma che combinasse il trattamento e la ricerca molecolare. I suoi obiettivi erano 1) acquisire e preservare tumori MCC idonei per studi genetici e biochimici e 2) sviluppare nuove linee cellulari per lo studio da questi campioni tumorali.
Questo è esattamente il modo in cui lui e il suo team hanno utilizzato la sovvenzione e, con grande successo, preparando il tavolo per gran parte del lavoro principale su MCC che è seguito. “La sovvenzione della Fondazione è stato il primo finanziamento dedicato che abbiamo ricevuto per il nostro archivio, che ora è cresciuto fino a raggiungere 1,380 pazienti MCC con dati e campioni. L'archivio ha avuto un ruolo in più di 40 pubblicazioni e ha contribuito a molti cambiamenti negli standard di trattamento del MCC. Alla fine ha contribuito a ricevere cinque importanti sovvenzioni NIH, così come altre. Ha anche portato a un esame del sangue che sta salvando vite umane rilevando la recidiva precoce della malattia, nonché alla prima approvazione di un farmaco, avelumab (Bavencio), per questa malattia, fornendo prove convincenti che la terapia immunitaria dovrebbe essere esplorata nei pazienti con MCC avanzato .”
Il dottor Nghiem, ora titolare della cattedra George F. Odland in Dermatologia, direttore del Dipartimento di Dermatologia dell'Università di Washington e professore di dermatologia/medicina presso la stessa università, ha poi scritto un articolo sulle conoscenze acquisite da lui e dal suo team, pubblicato nel 2009 sulla rivista della Skin Cancer Foundation, e nel 2016 ha collaborato con noi alla creazione della prima sezione sul carcinoma a cellule di Merkel sul nostro sito web. "Ringrazio sentitamente la Fondazione per il supporto alla ricerca che mi ha fornito", afferma il dottor Nghiem. "È stato di grande impatto."
Fare la differenza. Donatori appassionati come Linda Nagel, al centro, sua sorella Lori e l'amica Janeé contribuiscono a finanziare la ricerca salvavita attraverso il nostro programma di sovvenzioni.
Alzare l'asticella per il melanoma avanzato
La Fondazione ha concesso al dottor Wolchok, allora medico curante associato presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center, una sovvenzione nel 2011 per il suo progetto, "To Prospectively Investigate the Immunological Effects of the Combination of a BRAF Inhibitor (BMS-908662) with the CTLA-Blocking Effects Anticorpo Ipilimumab utilizzando programmi di trattamento simultanei e sequenziali. Questo è il modo di uno scienziato per dire che stava osservando gli effetti della combinazione di due diversi tipi di terapie per il melanoma.
Quando il dottor Wolchok ricevette il finanziamento, da oltre dodici anni non esisteva un singolo trattamento medico per il melanoma in stadio avanzato (stadi III e IV) approvato dalla FDA, e nessuno dei tre farmaci esistenti prolungava la vita. Di fatto, la maggior parte dei pazienti moriva entro pochi mesi dalla diagnosi. Il dottor Wolchok e altri ricercatori, tuttavia, stavano ottenendo risultati straordinari con due nuovi tipi di trattamento sperimentale: la terapia mirata e l'immunoterapia con blocco dei checkpoint immunitari.
La terapia mirata ha funzionato spegnendo un gene che causa il melanoma chiamato BRAF, portando spesso alla completa scomparsa della maggior parte o di tutti i tumori dei pazienti. L'immunoterapia del blocco del checkpoint, in particolare il farmaco ipilimumab (Yervoy), ha aiutato il sistema immunitario a combattere il melanoma disabilitando un checkpoint che lo tratteneva.
Anche a quel tempo, quando questi due tipi di terapia farmacologica erano ancora sperimentali, i ricercatori sospettavano che mentre entrambi potevano essere efficaci contro il melanoma, combinarli poteva essere ancora più vantaggioso. La sovvenzione del dottor Wolchok della Fondazione ha cercato di determinare se la combinazione di ipilimumab con un inibitore BRAF mirato avrebbe prodotto maggiori benefici rispetto a entrambi i farmaci da soli.
È fondamentale continuare a finanziare la ricerca, perché le grandi scoperte spesso richiedono tempo. A volte, quando uno studio inizia in una direzione, finisce per prendere una svolta che può rivelare conoscenze ancora più importanti. Nello studio del dottor Wolchok, l'inibitore BRAF sorprendentemente non solo ha disattivato il gene BRAF difettoso, ma ha anche attivato le cellule immunitarie. Nessuno sapeva che un inibitore di BRAF potesse farlo. Infatti, in combinazione con i già potenti effetti di ipilimumab, ha spinto il sistema immunitario in overdrive, causando pericolosi effetti "autoimmuni" in cui il sistema immunitario ha iniziato ad attaccare il corpo stesso. "Quando si tratta di terapie BRAF mirate, tendiamo a pensare solo ai loro effetti inibitori direttamente sul tumore", ricorda il dott. Wolchok. “Non pensiamo che abbiano anche un effetto sulle cellule immunitarie. Questa è stata una scoperta estremamente importante”.
I risultati hanno portato il dottor Wolchok e altri ricercatori a tornare al tavolo da disegno e sviluppare diverse combinazioni terapeutiche che si sarebbero rivelate benefiche senza produrre questo effetto autoimmune. "Con questo adattamento, queste terapie combinate hanno ricominciato ad avanzare", afferma il dott. Wolchok. “Lo studio che ha utilizzato la sovvenzione della Fondazione ci ha insegnato di più sulla biologia di entrambi i tipi di terapia e ci ha fornito un'importante lezione per comprendere le possibili tossicità della combinazione di tali farmaci. Ha fatto riflettere le persone sul potenziale effetto della terapia mirata sul sistema immunitario. Ci ha insegnato a usare cautela quando si combinano questi farmaci.
Il tempismo della borsa di studio del dottor Wolchok non avrebbe potuto essere migliore. Un mese dopo averlo ricevuto, ipilimumab, la terapia di blocco del checkpoint, è stata approvata dalla FDA. Nello stesso anno è stata approvata la prima terapia con inibitori BRAF mirati, un farmaco chiamato vemurafenib (Zelboraf). Nel corso dei due anni successivi furono approvati nuovi esempi di entrambi i tipi di terapia e ben presto furono combinati in modi diversi. Oggi, i ricercatori stanno scoprendo di poter combinare vemurafenib con nuovi trattamenti di blocco del checkpoint per attaccare il melanoma in modo più forte, senza attivare pericolosamente il sistema immunitario.
Le terapie combinate si stanno rivelando la chiave per aumentare la durata della vita dei pazienti. Oggi, circa il 50% dei pazienti sottoposti a determinate terapie combinate vive tre o più anni, alcuni sono sostanzialmente guariti. Questi nuovi trattamenti hanno completamente cambiato le prospettive per i pazienti con melanoma avanzato e il Dr. Wolchok è stato uno dei principali attori di questa rivoluzione.
Il dottor Wolchok ha documentato gran parte di questi progressi nella newsletter della Fondazione, The Melanoma Letter . Inizialmente, ha descritto le promettenti prime manifestazioni dell'ipilimumab. Dopo la sua approvazione, ha riportato i benefici più consolidati. Nel 2017 ha scritto un articolo per la newsletter su tutti i successi salvavita ottenuti fino ad allora con la combinazione di ipilimumab e un altro farmaco bloccante del checkpoint immunitario chiamato nivolumab (Opdivo).
Le prossime superstar?
Ogni anno, la Fondazione assegna sovvenzioni a giovani ricercatori e medici che promettono un giorno di fare scoperte che cambieranno il campo del trattamento del cancro della pelle. Così come i ricercatori hanno riconosciuto alla Fondazione il nostro ruolo nel sostenere i loro progetti, dobbiamo ringraziare i generosi donatori che rendono tutto ciò possibile. Ci sono pazienti con carcinoma a cellule di Merkel e melanoma vivi oggi grazie a queste sovvenzioni apparentemente "piccole".
*Questo articolo è stato pubblicato per la prima volta nel numero 2018 di The Skin Cancer Foundation Journal.
