Pioneiros do Melanoma: Em seu discurso na Reunião Anual da ASCO de 2024, a Dra. Lynne M. Schuchter homenageou “todos aqueles que perdemos para o câncer. Continuaremos a lutar”. Crédito da foto: Julie Bain
Se você procura boas notícias, pode encontrá-las na luta contra o câncer de pele avançado — e o melanoma liderou esse caminho. Nos últimos 15 anos, o melanoma metastático passou de uma provável sentença de morte para uma doença frequentemente curável.
Em junho de 2024, o presidente cessante da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), Lynn M. Schuchter, MD, proferiu uma mensagem sincera na reunião do grupo em Chicago: “Por mais de 35 anos, especializei-me em melanoma, um câncer que antes era considerado sem esperança. Aliás, quando comecei minha bolsa, as pessoas frequentemente me perguntavam por que eu tinha escolhido o melanoma. Não havia tratamentos além da cirurgia. Os resultados eram desanimadores. No começo, eu era essencialmente um médico de cuidados paliativos.
“Mas mesmo assim”, continuou o Dr. Schuchter, diretor do Centro de Medicina Tara Miller da Penn Medicine, “indícios da ciência emergente sugeriram o poder potencial da imunoterapia e da terapia direcionada. E, de fato, gradualmente, ao longo de décadas, pesquisadores laboratoriais e clínicos traduziram essa ciência promissora em novas e poderosas terapias, transformando o que antes era um deserto de tratamento em uma floresta tropical de opções para nossos pacientes com melanoma.”
Ela então mostrou um slide de duas dúzias de seus pacientes, todos os quais já tiveram melanoma em estágio IV, Alguns até com metástases cerebrais. Agora todos estavam livres do melanoma e sem terapia, alguns até uma década depois. Isso é progresso!
Claro, ainda há muito trabalho a ser feito. Embora o melanoma geralmente possa ser erradicado cirurgicamente se for detectado in situ (ou seja, antes de se espalhar), ele ainda é o mais perigoso dos três tipos mais comuns de câncer de pele, causando mais de 8,000 mortes a cada ano nos EUA. Isso porque cerca de metade dos 100,000 casos diagnosticados anualmente neste país já estão em estágio invasivo, ou seja, já penetraram além da camada superficial da pele. Tratamento para esses melanomas é mais complexa e tem menos probabilidade de sucesso. Mas, para entender o quanto ainda temos que avançar na luta contra essa doença frequentemente letal, é útil entender como chegamos onde estamos hoje.
Uma Revolução em Desenvolvimento
A domesticação do melanoma começou em 2011, quando a FDA aprovou ipilimumabe — o primeiro de uma nova classe de medicamentos conhecida como inibidores de ponto de verificação. Essas imunoterapias funcionam bloqueando os interruptores moleculares de "desligamento" das células T, os robôs do sistema imunológico, permitindo que elas se transformem em assassinos implacáveis de células tumorais.
O ipilimumabe realizou algo que nenhum medicamento anterior havia conseguido: aumentou significativamente a taxa média de sobrevida em pacientes com melanoma avançado, de seis para 11 meses. Além disso, quase um quarto dos pacientes sobreviveu por três anos ou mais — a maioria por mais de uma década. Os efeitos colaterais do medicamento, embora às vezes graves, foram geralmente toleráveis. E, com a aprovação de mais dois inibidores de ponto de controle para a doença, pembrolizumab e nivolumabe, os números continuaram a melhorar.
“Se você fosse diagnosticado com melanoma em estágio IV em janeiro de 2000, as chances eram altas de não viver até 2001”, diz Vernon Sondak, médico e chefe do Departamento de Oncologia Cutânea do H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, em Tampa. “Até 2010, sua probabilidade de sobreviver cinco anos era de apenas 5%. Hoje, se você estiver tomando inibidores de checkpoint, tem 50% de chance de viver tanto tempo. É isso que significa 'transformação'.”
Outra ilustração: ex-presidente Morte de Jimmy Carter aos 100 anos em dezembro passado, nove anos depois que Pembro (como é apelidado) salvou sua vida.
Mas a transformação no tratamento do melanoma não se limitou a esses medicamentos. No mesmo ano em que o ipilimumabe chegou, o FDA aprovou vemurafenibe, o primeiro medicamento "direcionado" para melanoma avançado. Terapias direcionadas bloqueiam o crescimento de cânceres que são impulsionados por uma mutação específica — no caso do vemurafenibe, em um gene chamado BRAF; para seus sucessores, em genes como MEK e c-KIT. Esse modo de ação limita o escopo de sua utilidade: elas funcionam apenas para esses tipos de câncer e, frequentemente, param de funcionar à medida que o câncer se adapta ao medicamento. No entanto, elas reforçam as armas contra o melanoma de algumas maneiras importantes.
Em primeiro lugar, medicamentos direcionados às vezes curam o melanoma imediatamente quando administrados após a cirurgia, e podem prolongar a vida, pelo menos modestamente, de um subconjunto de pacientes que (por diversas razões) não são elegíveis para inibidores de ponto de controle. Em segundo lugar, podem ser combinados com outros tratamentos, beneficiando ambos. A combinação de duas terapias direcionadas — digamos, um inibidor de BRAF com um inibidor de MEK — frequentemente melhora a eficácia, ao mesmo tempo que reduz os efeitos colaterais em pessoas cujos cânceres apresentam as mutações relevantes. E entre os pacientes que receberam inibidores de ponto de controle e inibidores de BRAF, um estudo recente publicado na New England Journal of Medicine descobriu-se que 60% permaneceram vivos após cinco anos.
Em 2015, a FDA aprovou outra arma guiada de precisão contra o melanoma avançado: talimogene laherparepvec (T-VEC), a primeira imunoterapia oncolítica da história. Para essa abordagem, um vírus é geneticamente modificado para infectar e destruir células cancerígenas e, em seguida, injetado em um tumor sólido. À medida que o tumor diminui, ele libera substâncias químicas que estimulam o sistema imunológico do paciente a atacar metástases por todo o corpo. Embora o T-VEC seja menos eficaz do que os inibidores de checkpoint isoladamente, ele pode potencializar os efeitos desses medicamentos quando usado em conjunto com eles.
Construindo sobre avanços passados
Ainda assim, muitos pacientes que recebem imunoterapias não respondem ou podem parar de responder com o tempo. Medicamentos direcionados ainda não estão disponíveis para várias das mutações que comumente causam melanomas. Para avançar ainda mais, pesquisadores estão desenvolvendo novos medicamentos nessas áreas, enquanto testam medicamentos novos e antigos em diversas combinações. "Estamos nos perguntando: como podemos usar esses medicamentos da melhor forma?", diz o Dr. Sondak. "Qual é a combinação e a sequência corretas?"
Algumas dessas pesquisas visam ampliar o conjunto de pacientes para tais terapias; outras visam aumentar seu desempenho; e outras ainda, aprimorar sua facilidade de uso ou versatilidade. No início de 2025, por exemplo, a FDA aprovou versões injetáveis dos inibidores de checkpoint. nivolumabe e atezolizumabe, que antes só estavam disponíveis por infusão intravenosa. As injeções são muito mais rápidas de administrar (cerca de cinco minutos em vez de 30 a 60) e não exigem que os pacientes se desloquem até clínicas especializadas.
Há também o RP1, uma imunoterapia oncolítica experimental em desenvolvimento. Assim como seu antecessor, o T-VEC, ele utiliza um vírus do herpes modificado para atacar células cancerígenas. Mas, diferentemente do medicamento mais antigo, que só pode ser usado em tumores ou linfonodos facilmente acessíveis pela pele, o RP1 pode ser injetado em órgãos internos, como o fígado ou o pulmão — locais tumorais comuns para melanoma metastático.
Resultados preliminares de ensaios clínicos sugerem que o RP1, combinado com nivolumabe, pode prolongar significativamente a sobrevida de muitos pacientes para os quais as terapias convencionais, isoladamente, falharam. A FDA concedeu ao medicamento a cobiçada designação de Terapia Inovadora em novembro de 2024.
Desvendando a promessa da medicina personalizada
Junto com esses ajustes em tratamentos já estabelecidos, transformações mais radicais no tratamento do melanoma também estão em andamento. Se a tendência desde 2011 tem sido em direção a abordagens cada vez mais personalizadas, essas técnicas representam um salto qualitativo.
No ano passado, por exemplo, a FDA aprovou a primeira terapia de linfócitos infiltrantes de tumor (TIL) para melanoma — lifileucel, um "medicamento vivo" desenvolvido por pesquisadores do Instituto Nacional do Câncer. Para esse tipo de imunoterapia, os médicos coletam tecido tumoral de um paciente e isolam as células T que conseguiram penetrá-lo. Bilhões dessas TILs são então cultivadas em laboratório. Após a administração de quimioterapia para esgotar as outras células imunológicas do paciente (o que pode suprimir a resposta), as TILs são reintroduzidas na corrente sanguínea, onde começam a combater o câncer.
A terapia TIL utiliza a memória imunológica das células T, que sabem como contornar as defesas de um tumor específico e conseguem identificar alvos moleculares específicos para a malignidade do paciente. E como os TILs são provenientes do corpo da pessoa, o risco de efeitos colaterais é baixo. O tratamento pode ajudar muitos pacientes que não responderam às terapias convencionais, com eficácia comparável ou até superior à dos inibidores de checkpoint.
Outra técnica potencialmente transformadora é uma reformulação personalizada de uma antiga imunoterapia: as vacinas. Cientistas lutam há muito tempo para adaptar essa arma à guerra contra o câncer, com sucesso limitado. Mas em 2023, pesquisadores do Perlmutter Cancer Center da NYU Langone relataram uma descoberta inovadora: uma vacina de mRNA direcionada a proteínas expressas pelo câncer de um indivíduo, em combinação com pembrolizumabe, foi quase duas vezes mais eficaz do que o pembrolizumabe sozinho na prevenção da recorrência em mais de 100 pacientes com melanoma que já haviam passado por cirurgia. Desde então, esta e outras combinações de vacina/inibidor de ponto de controle entraram em ensaios clínicos de fase avançada, e uma ou mais poderão ser aprovadas nos próximos anos.
Pesquisadores também estão trabalhando em testes personalizados projetados para prever quais pacientes responderão melhor a qual abordagem terapêutica — e quando. Uma questão fundamental para muitas terapias em duas etapas, por exemplo, é qual parte da combinação deve ser usada primeiro. Dependendo das circunstâncias, por exemplo, um medicamento pode ser mais eficaz quando administrado como terapia neoadjuvante ou adjuvante (ou seja, antes ou depois da remoção cirúrgica do tumor primário). No entanto, diferentes pacientes podem responder melhor a diferentes abordagens em diferentes estágios do tratamento.
“Sempre tomamos decisões sobre cirurgia com base em pequenas diferenças fisiológicas, como uma variação de 0.1 mm na espessura do melanoma”, observa o Dr. Sondak. “O próximo passo é basear as decisões na genética e nas características moleculares do paciente e do câncer.” Painéis genéticos disponíveis comercialmente já podem fornecer dados sobre o risco de disseminação ou recorrência do melanoma e espera-se que sejam capazes de sugerir caminhos de tratamento além do uso de medicamentos direcionados nos próximos anos.
Maravilhando-se com os milagres de hoje
Seja qual for o futuro do tratamento do melanoma, o caminho que percorremos em apenas uma década e meia é impressionante. Recentemente, o Dr. Sondak tratou um paciente que apresentou células de melanoma em um linfonodo sentinela após a remoção cirúrgica da lesão cutânea. Quando o melanoma do paciente reapareceu em um linfonodo próximo, a equipe iniciou o tratamento com um inibidor de ponto de controle. Em seguida, monitoraram esse linfonodo e seus vizinhos por meio de tomografias computadorizadas (para detectar inchaço que pudesse indicar crescimento tumoral) e tomografias por emissão de pósitrons (para detectar atividade celular anormal).
"Após algumas doses, o tratamento não pareceu funcionar", lembra o Dr. Sondak. "Um linfonodo estava um pouco maior. Havia também pontos quentes na tomografia por emissão de pósitrons." Quando ele removeu os linfonodos suspeitos, sua aparência inchada e enegrecida o levou a ter certeza de que eram cancerígenos. No entanto, um patologista determinou que os tumores que continham estavam 95% mortos. Para espanto de todos, as perspectivas de sobrevivência a longo prazo do paciente haviam passado de sombrias para excelentes.
“Hoje, graças a essas terapias, vejo casos assim várias vezes por semana”, diz o Dr. Sondak. “Fico maravilhado sempre.”
Kenneth Miller é jornalista e mora no interior do estado de Nova York. Saiba mais sobre avanços semelhantes para pacientes com câncer de pele avançado não melanoma em seu artigo aqui.
