Os inibidores de ponto de controle mudaram o jogo para cânceres de pele não melanoma avançados, mas outros tratamentos inovadores também estão surgindo. Crédito da foto: Kosamtu/Getty Images
Se você procura boas notícias, pode encontrá-las na luta contra o câncer de pele avançado. Embora a pesquisa sobre melanoma tenha sido pioneira, reduzindo uma provável sentença de morte a uma doença frequentemente curável, as opções para pacientes com carcinoma espinocelular (CEC) e carcinoma basocelular (CBC) avançados também se expandiram.
Quando jornalistas médicos escrevem sobre a revolução em curso nos tratamentos para câncer de pele avançado, tendemos a nos concentrar em melanoma — a forma mais comum e mortal da doença. No entanto, nos últimos anos, também houve um rápido progresso na luta contra outros tipos de câncer de pele, como carcinomas de células escamosas (SCCs) e carcinomas basocelulares (BCC).
O primeiro medicamento deste tipo, ipilimumabe, foi aprovado para melanoma em 2011. O ipilimumabe realizou algo que nenhum medicamento anterior havia feito: expandiu significativamente as taxas medianas de sobrevida em pacientes com melanoma avançado, muitos por uma década ou mais. Os efeitos colaterais do medicamento, embora às vezes graves, foram geralmente toleráveis. E, como mais dois inibidores de ponto de controle foram aprovados para a doença, pembrolizumab e nivolumabe, os números continuaram a melhorar.
O advento dos inibidores de checkpoint também mudou o jogo para os cânceres de pele não melanoma avançados. Mas, na última década, outros tratamentos inovadores também surgiram — alguns deles ainda experimentais. Aqui está um resumo dessas inovações.
Carcinoma de células escamosas
Quando diagnosticados precocemente, a maioria dos carcinomas de células escamosas (CCE), o segundo tipo mais comum de câncer de pele, pode ser tratada com sucesso apenas com cirurgia, às vezes complementada por radioterapia. No entanto, esses cânceres têm uma probabilidade um pouco maior de se espalharem do que os carcinomas basocelulares (CBCs), e podem ser desfigurantes ou fatais quando isso acontece.
Cemiplimabe, o primeiro inibidor de ponto de verificação para carcinoma espinocelular cutâneo metastático ou localmente avançado, foi aprovado pelo FDA em 2018. Pembrolizumabe, originalmente aprovado para melanoma, foi adicionado ao arsenal de SCC avançado em 2020. E em dezembro de 2024, o FDA aprovou outro novo inibidor de ponto de verificação para SCC avançado, cosibelimab-ipdl.
Todos os três medicamentos têm como alvo a mesma via molecular, conhecida como PD-1/PD-L1, mas cada um adota uma abordagem ligeiramente diferente — que pode ser ideal para diferentes indivíduos ou em diferentes estágios do tratamento. Em pacientes com doença avançada, as taxas de resposta variam de 34% a 50%.
Novas abordagens sob investigação para SCC incluem:
- Outros inibidores de ponto de verificação, sozinhos ou em combinação.
- Inibidores de ponto de verificação combinados com outras abordagens, como medicamentos direcionados ou imunoterapia oncolítica, nos quais vírus geneticamente modificados são usados para atacar células tumorais.
- Terapia neoadjuvante ou adjuvante, usando cemiplimab antes ou imediatamente após a cirurgia para prevenir recorrência em casos de alto risco.
- Radioterapia experimental, usando tecnologia de partículas alfa (veja abaixo).
Carcinoma Basocelular
O CBC, o tipo mais comum de câncer de pele, geralmente é localizado e curável por cirurgia, radioterapia ou medicamentos tópicos. Mas, nos raros casos em que se espalha, pode ser letal. Duas terapias direcionadas, vismodegibe (aprovado em 2012) e sonidegibe (aprovados em 2015), conhecidos como inibidores da via hedgehog (ou HHIs), já estavam em uso em alguns pacientes com carcinoma basocelular avançado. cemiplimabe também foi aprovado para pacientes com CBC avançado em 2021. Este último medicamento pode retardar ou interromper a progressão da doença em cerca de um terço daqueles com doença localmente avançada e 20 por cento com metástases disseminadas.
Novas abordagens sob investigação para BCC incluem:
- Outros inibidores de ponto de verificação, sozinhos ou em combinação.
- Vacinas terapêuticas que têm como alvo a via PD-1/PD-L1 nas células T, que os tumores de CBC usam para desabilitar a resposta imune em alguns pacientes.
Carcinoma de células de Merkel
Um tipo raro de câncer de pele com cerca de 3,000 novos casos nos EUA a cada ano, Carcinoma de células de Merkel (MCC), é ainda mais mortal que o melanoma. O tratamento de primeira linha para MCC geralmente inclui a excisão do tumor primário, seguida de radioterapia, mas a recorrência é muito comum.
Pacientes com doença localmente avançada ou metastática não tinham opções eficazes; agora eles podem receber um dos três inibidores de ponto de controle aprovados, incluindo avelumabe (aprovado em 2017), pembrolizumab (aprovado para MCC em 2018) e retifanlimabe (aprovado em 2023). Mas, embora mais da metade desses indivíduos responda em algum grau, apenas uma minoria alcança remissão completa.
Novas abordagens sob investigação para o MCC incluem:
- Outros inibidores de ponto de verificação, sozinhos ou em combinação.
- Drogas direcionadas que bloqueiam o gene MDM2 mutado, crucial para o crescimento do tumor no MCC.
- Vacinas terapêuticas que têm como alvo proteínas relacionadas ao poliomavírus das células de Merkel, que causa cerca de 80% dos casos de MCC. (Cerca de 20% são causados pela radiação ultravioleta.)
- Células T transgênicas autólogas, células imunes geneticamente programadas para atacar um câncer específico.
- Imunoterapia oncolítica, em que vírus geneticamente modificados são usados para atacar células tumorais.
- Terapia com radionuclídeos com receptores peptídicos, em que um agente farmacêutico administra um produto químico radioativo para matar células cancerígenas.
- Análogos da somatostatina, hormônios sintéticos que podem impedir o crescimento do tumor.
- Inibidores de tirosina quinase, outro tipo de medicamento que retarda a propagação de tumores.
Um tipo diferente de tecnologia de radiação
Embora a radioterapia (RT) possa ser uma ferramenta útil para o tratamento do câncer de pele, a cirurgia geralmente é o tratamento de primeira linha preferido. Isso porque os tipos de RT usados para a maioria dos cânceres apresentam várias desvantagens. Ao contrário dos tratamentos cirúrgicos, eles geralmente exigem muitas sessões ao longo de semanas ou meses. Eles podem não ser capazes de remover um tumor completamente. E a poderosa radiação que eles usam — raios X ou prótons de alta energia, emitidos por uma fonte externa — não mata apenas as células cancerígenas; pode danificar tecidos saudáveis, causando queimaduras, feridas, queda de cabelo e outros danos.
Uma nova tecnologia chamada Alpha DaRT (abreviação de Radioterapia por Emissores Alfa de Difusão) visa evitar essas deficiências. Ela utiliza agulhas ultrafinas para inserir minúsculas "sementes" revestidas com material radioativo no tumor. Colocadas em matrizes precisas, as sementes emitem radiação alfa, cujo comprimento de onda é curto demais para penetrar uma folha de papel. "Elas destroem apenas as células cancerígenas ao seu redor, com potencial para alta eficácia e baixa toxicidade", explica Zachary Buchwald, MD, PhD, radio-oncologista da Universidade Emory. O tratamento é concluído em uma única sessão e as sementes são removidas após alguns dias.
Em ensaios preliminares para câncer de cabeça e pescoço, o Alpha DaRT alcançou uma taxa de resposta de 100%, com 78% de respostas completas. Esses resultados garantiram à terapia a designação de Dispositivo Inovador da FDA.
Atualmente, o Dr. Buchwald está ajudando a liderar dois ensaios multicêntricos de Alpha DaRT para carcinoma espinocelular cutâneo recorrente. No primeiro, participantes com sistema imunológico normal que não se beneficiaram de terapias convencionais serão submetidos ao tratamento. O segundo ensaio será para pacientes imunodeficientes, cujas opções de tratamento são limitadas há muito tempo.
Um sistema imunológico comprometido — devido a fatores como medicamentos antirrejeição para transplantes de órgãos, leucemia linfocítica crônica ou HIV — é um importante fator de risco para câncer de pele. No entanto, também torna esses pacientes inelegíveis para imunoterapias, como inibidores de checkpoint. "Esperamos que o AlphaDaRT possa oferecer a eles uma alternativa eficaz", afirma o Dr. Buchwald.
Kenneth Miller é um jornalista radicado no norte do estado de Nova York. Saiba mais sobre avanços semelhantes para pacientes com melanoma avançado em seu artigo. aqui.
