O Programa de Bolsas de Pesquisa da Skin Cancer Foundation deu a jovens médicos e investigadores um impulso especial para estudos que serviram como trampolins para grandes descobertas que salvam vidas. Também consolidou laços entre a Fundação, doadores e alguns dos mais importantes pesquisadores de câncer de pele do mundo.
Por MARK TEICH
Às vezes, um empurrão útil pode mudar o mundo.
Ao longo dos anos, o programa de Bolsas de Pesquisa da Skin Cancer Foundation concedeu mais de US$ 1.6 milhão a jovens médicos e pesquisadores que iniciam estudos relevantes sobre câncer de pele. Anualmente, a equipe de seis médicos do nosso Comitê de Bolsas de Pesquisa avalia minuciosamente inúmeras propostas submetidas por residentes, fellows e jovens professores de dermatologia. Alguns dos vencedores se tornam pesquisadores de destaque em suas áreas, enquanto outros aplicam seus conhecimentos diretamente no atendimento ao paciente. Muitos fazem ambos.
Às vezes, os subsídios provam ser apenas o catalisador de que precisam para coisas maiores, ao mesmo tempo em que levam a relacionamentos dinâmicos e duradouros entre os investigadores e a Fundação. Dois dos pioneiros em suas respectivas áreas de pesquisa e tratamento do câncer de pele, o dermatologista Paul Nghiem, MD, e o oncologista médico Jedd Wolchok, MD, trabalharam com a Fundação em muitos projetos importantes após receberem nossas doações, ajudando a reforçar os programas educacionais que oferta. Ambos dão crédito à The Skin Cancer Foundation por financiar os primeiros trabalhos que fizeram uma grande diferença.
FOTO PRINCIPAL: Pioneiros em suas áreas. A bolsa de pesquisa que o Dr. Paul Nghiem (à esquerda) recebeu em 2007 ajudou a levar ao primeiro medicamento aprovado para tratar carcinomas de células de Merkel, que são perigosos. O Dr. Jedd Wolchok (à direita) afirma que sua bolsa de pesquisa de 2011 ensinou aos pesquisadores mais sobre a biologia de novos medicamentos para melanoma avançado e como combiná-los.
Avanços no Carcinoma de Células de Merkel
Em 2007, o Dr. Nghiem, então professor assistente do Departamento de Medicina, Divisão de Dermatologia, da Universidade de Washington em Seattle, recebeu uma bolsa da Fundação para seu projeto intitulado “Carcinoma de Células de Merkel: Construindo um Conjunto de Ferramentas para Tumores e Linhagens Celulares”. O carcinoma de células de Merkel (CCM), um tipo raro de câncer de pele, é mais difícil de detectar do que o melanoma e metastatiza muito mais cedo em seu desenvolvimento, frequentemente se espalhando para os linfonodos no momento do diagnóstico.
Quando o Dr. Nghiem recebeu a doação, a incidência de MCC havia triplicado nos 15 anos anteriores, tornando-se a segunda principal causa de mortes por câncer de pele não melanoma. No entanto, muito pouco se sabia sobre sua base molecular e havia pouca pesquisa sobre como tratá-la. “Havia uma grande necessidade de dados de paciente de alta qualidade e amostras de tumor para estudos genéticos clínicos e moleculares”, observa o Dr. Nghiem.
Com a concessão da Fundação, o Dr. Nghiem teve como objetivo avançar na compreensão da biologia e da terapia ideal do MCC, criando um programa que combina tratamento e pesquisa molecular. Seus objetivos eram 1) adquirir e preservar tumores MCC adequados para estudos genéticos e bioquímicos e 2) desenvolver novas linhagens de células para estudo a partir dessas amostras tumorais.
Foi exatamente assim que ele e sua equipe usaram a doação, e com grande sucesso, preparando a mesa para grande parte do trabalho importante na MCC que se seguiu. “A doação da Fundação foi o primeiro financiamento dedicado que tivemos para nosso repositório, que agora cresceu para 1,380 pacientes MCC com dados e espécimes. O repositório participou de mais de 40 publicações e contribuiu para muitas mudanças nos padrões de tratamento da MCC. Em última análise, contribuiu para receber cinco grandes bolsas do NIH, além de outras. Também levou a um exame de sangue que está salvando vidas ao detectar a recorrência precoce da doença, bem como à aprovação do primeiro medicamento, avelumabe (Bavencio), para esta doença, fornecendo evidências convincentes de que a terapia imunológica deve ser explorada em pacientes com MCC avançado .”
O Dr. Nghiem, agora titular da Cátedra George F. Odland em Dermatologia, chefe do Departamento de Dermatologia da Universidade de Washington e professor de dermatologia/medicina da UW, escreveu sobre o conhecimento que ele e sua equipe haviam adquirido em nossa revista da Fundação de Câncer de Pele de 2009 e, em 2016, trabalhou conosco para criar nossa primeira seção sobre carcinoma de células de Merkel em nosso site. "Agradeço imensamente o apoio à pesquisa que a Fundação me deu", diz o Dr. Nghiem. "Foi muito impactante."
Fazendo a diferença. Doadores apaixonados como Linda Nagel, ao centro, sua irmã Lori e sua amiga Janeé ajudam a impulsionar pesquisas que salvam vidas por meio do nosso programa de bolsas.
Elevando a fasquia para o melanoma avançado
A Fundação concedeu ao Dr. Wolchok, então médico associado do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, uma bolsa em 2011 para seu projeto, “Para investigar prospectivamente os efeitos imunológicos da combinação de um inibidor de BRAF (BMS-908662) com o bloqueador de CTLA Anticorpo Ipilimumab usando esquemas de tratamento simultâneos e sequenciais.” Essa é a maneira de um cientista dizer que estava analisando os efeitos da combinação de dois tipos diferentes de terapias contra o melanoma.
Quando o Dr. Wolchok recebeu a verba, nenhum tratamento médico para melanoma avançado (estágios III e IV) havia sido aprovado pelo FDA por mais de uma década, e nenhum dos três medicamentos existentes prolongava a vida. Na verdade, a maioria dos pacientes morria poucos meses após o diagnóstico. O Dr. Wolchok e outros pesquisadores, no entanto, vinham obtendo sucesso fenomenal com dois novos tipos de tratamento experimental: terapia direcionada e imunoterapia com bloqueio de pontos de controle imunológico.
A terapia direcionada funcionou desligando um gene causador de melanoma chamado BRAF, muitas vezes levando ao desaparecimento completo da maioria ou de todos os tumores dos pacientes. A imunoterapia de bloqueio do checkpoint, especificamente o medicamento ipilimumab (Yervoy), ajudou o sistema imunológico a combater o melanoma, desativando um checkpoint que o estava impedindo.
Mesmo naquela época, quando esses dois tipos de terapia medicamentosa ainda eram experimentais, os pesquisadores suspeitavam que, embora qualquer um deles pudesse ser eficaz contra o melanoma, combiná-los poderia ser ainda mais benéfico. A doação do Dr. Wolchok da Fundação procurou determinar se a combinação de ipilimumab com um inibidor de BRAF direcionado produziria maiores benefícios do que qualquer um dos medicamentos isoladamente.
É vital continuar financiando a pesquisa, porque grandes descobertas muitas vezes levam tempo. Às vezes, quando um estudo começa em uma direção, acaba tomando um rumo que pode revelar conhecimentos ainda mais importantes. No estudo do Dr. Wolchok, o inibidor BRAF surpreendentemente não apenas desligou o gene BRAF defeituoso, mas também ativou as células imunológicas. Ninguém sabia que um inibidor de BRAF poderia fazer isso. Na verdade, em combinação com os efeitos já poderosos do ipilimumab, ele acelerou o sistema imunológico, causando efeitos “autoimunes” perigosos nos quais o sistema imunológico começou a atacar o próprio corpo. “Quando se trata de terapias BRAF direcionadas, tendemos a pensar apenas em seus efeitos inibitórios diretamente sobre o tumor”, lembra o Dr. Wolchok. “Não pensamos que eles também tenham efeito nas células imunológicas. Esta foi uma descoberta extremamente importante”.
Os resultados levaram o Dr. Wolchok e outros pesquisadores a voltar à prancheta e desenvolver diferentes combinações terapêuticas que se mostrariam benéficas sem produzir esse efeito autoimune. “Com essa adaptação, essas terapias combinadas começaram a avançar novamente”, diz o Dr. Wolchok. “O estudo com o subsídio da Fundação nos ensinou mais sobre a biologia de ambos os tipos de terapia e nos deu uma lição importante sobre a compreensão das possíveis toxicidades da combinação desses medicamentos. Isso fez as pessoas pensarem sobre o potencial da terapia direcionada para afetar o sistema imunológico. Isso nos ensinou a ter cuidado ao combinar esses medicamentos.”
O momento da concessão do Dr. Wolchok não poderia ter sido melhor. Um mês depois de recebê-lo, o ipilimumab, a terapia de bloqueio do checkpoint, foi aprovado pelo FDA. Mais tarde naquele ano, a primeira terapia com inibidores de BRAF direcionados, um medicamento chamado vemurafenib (Zelboraf), foi aprovada. Nos dois anos seguintes, novos exemplos de ambos os tipos de terapia foram aprovados e logo começaram a ser combinados de maneiras diferentes. Hoje, os investigadores estão descobrindo que podem combinar vemurafenib com novos tratamentos de bloqueio de checkpoint para atacar o melanoma com mais força, sem sobreativar perigosamente o sistema imunológico.
As terapias combinadas estão provando ser a chave para aumentar a expectativa de vida dos pacientes. Hoje, cerca de 50% dos pacientes em certas terapias combinadas vivem três ou mais anos, alguns essencialmente curados. Esses novos tratamentos mudaram totalmente a perspectiva dos pacientes com melanoma avançado, e o Dr. Wolchok tem sido um dos principais protagonistas dessa revolução.
O Dr. Wolchok documentou grande parte desse progresso no boletim informativo da Fundação, The Melanoma Letter . Primeiramente, ele descreveu as promessas iniciais do ipilimumab. Após sua aprovação, relatou seus benefícios mais consolidados. Em 2017, escreveu um relatório para o boletim informativo sobre todos os sucessos que salvaram vidas até então com a combinação de ipilimumab e outro medicamento bloqueador de checkpoint chamado nivolumab (Opdivo).
As próximas estrelas?
Todos os anos, a Fundação concede bolsas a jovens pesquisadores e médicos que prometem um dia fazer descobertas que mudarão o campo do tratamento do câncer de pele. Assim como os pesquisadores reconheceram a Fundação pelo nosso papel no apoio aos seus projetos, devemos agradecer aos generosos doadores que tornam tudo isso possível. Há pacientes com carcinoma de células de Merkel e melanoma vivos hoje por causa dessas doações aparentemente “pequenas”.
*Este artigo foi publicado pela primeira vez na edição de 2018 do The Skin Cancer Foundation Journal.
