Subsídios estimulam pesquisas que salvam vidas

O Programa de Bolsas de Pesquisa da Skin Cancer Foundation deu a jovens médicos e investigadores um impulso especial para estudos que serviram como trampolins para grandes descobertas que salvam vidas. Também consolidou laços entre a Fundação, doadores e alguns dos mais importantes pesquisadores de câncer de pele do mundo.

By MARK TEICH

Às vezes, um empurrão útil pode mudar o mundo.

Ao longo dos anos, a Fundação para o Câncer de Pele Bolsas de Investigação O programa forneceu mais de US$ 1.6 milhão para jovens médicos e pesquisadores que estão lançando estudos valiosos sobre o câncer de pele. A cada ano, a equipe de seis médicos do nosso Comitê de Bolsas de Pesquisa avalia exaustivamente inúmeras propostas apresentadas por residentes de dermatologia, bolsistas e jovens docentes. Alguns dos vencedores se tornam pesquisadores líderes em seu campo, enquanto outros pegam seus conhecimentos e os aplicam no atendimento direto ao paciente. Muitos fazem as duas coisas.

Às vezes, os subsídios provam ser apenas o catalisador de que precisam para coisas maiores, ao mesmo tempo em que levam a relacionamentos dinâmicos e duradouros entre os investigadores e a Fundação. Dois dos pioneiros em suas respectivas áreas de pesquisa e tratamento do câncer de pele, o dermatologista Paul Nghiem, MD, e o oncologista médico Jedd Wolchok, MD, trabalharam com a Fundação em muitos projetos importantes após receberem nossas doações, ajudando a reforçar os programas educacionais que oferta. Ambos dão crédito à The Skin Cancer Foundation por financiar os primeiros trabalhos que fizeram uma grande diferença.

FOTO SUPERIOR: Pioneiros em seus campos. A concessão que Paul Nghiem, MD (à esquerda), recebeu em 2007 ajudou a levar ao primeiro medicamento aprovado para tratar perigosos carcinomas de células de Merkel. Jedd Wolchok, MD (à direita), diz que sua bolsa de 2011 ensinou aos pesquisadores mais sobre a biologia de novos medicamentos para melanoma avançado e como combiná-los.

Avanços no Carcinoma de Células de Merkel

Em 2007, o Dr. Nghiem, então professor assistente do Departamento de Medicina, Divisão de Dermatologia, da Universidade de Washington em Seattle, recebeu uma bolsa da Fundação para seu projeto, “Merkel Cell Carcinoma: Building a Tumor and Cell Line Toolbox .” Carcinoma de células de Merkel (MCC), um câncer de pele raro, é mais difícil de detectar do que o melanoma e metastatiza muito mais cedo em seu desenvolvimento, muitas vezes se espalhando para os gânglios linfáticos no momento em que é diagnosticado.

Quando o Dr. Nghiem recebeu a doação, a incidência de MCC havia triplicado nos 15 anos anteriores, tornando-se a segunda principal causa de mortes por câncer de pele não melanoma. No entanto, muito pouco se sabia sobre sua base molecular e havia pouca pesquisa sobre como tratá-la. “Havia uma grande necessidade de dados de paciente de alta qualidade e amostras de tumor para estudos genéticos clínicos e moleculares”, observa o Dr. Nghiem.

Com a concessão da Fundação, o Dr. Nghiem teve como objetivo avançar na compreensão da biologia e da terapia ideal do MCC, criando um programa que combina tratamento e pesquisa molecular. Seus objetivos eram 1) adquirir e preservar tumores MCC adequados para estudos genéticos e bioquímicos e 2) desenvolver novas linhagens de células para estudo a partir dessas amostras tumorais.

Foi exatamente assim que ele e sua equipe usaram a doação, e com grande sucesso, preparando a mesa para grande parte do trabalho importante na MCC que se seguiu. “A doação da Fundação foi o primeiro financiamento dedicado que tivemos para nosso repositório, que agora cresceu para 1,380 pacientes MCC com dados e espécimes. O repositório participou de mais de 40 publicações e contribuiu para muitas mudanças nos padrões de tratamento da MCC. Em última análise, contribuiu para receber cinco grandes bolsas do NIH, além de outras. Também levou a um exame de sangue que está salvando vidas ao detectar a recorrência precoce da doença, bem como à aprovação do primeiro medicamento, avelumabe (Bavencio), para esta doença, fornecendo evidências convincentes de que a terapia imunológica deve ser explorada em pacientes com MCC avançado .”

Dr. Nghiem, agora o George F. Odland Endowed Chair in Dermatology, chefe da UW Dermatology e professor de dermatologia/medicina da UW, passou a escrever sobre o conhecimento que ele e sua equipe adquiriram em nosso 2009 Skin Cancer Foundation Journal, e em 2016, ele trabalhou conosco para criar nosso primeiro Carcinoma de células de Merkel seção em nosso site. “Reconheço com gratidão o apoio à pesquisa que a Fundação me deu”, diz o Dr. Nghiem. “Foi muito impactante.”

Elevando a fasquia para o melanoma avançado

A Fundação concedeu ao Dr. Wolchok, então médico associado do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, uma bolsa em 2011 para seu projeto, “Para investigar prospectivamente os efeitos imunológicos da combinação de um inibidor de BRAF (BMS-908662) com o bloqueador de CTLA Anticorpo Ipilimumab usando esquemas de tratamento simultâneos e sequenciais.” Essa é a maneira de um cientista dizer que estava analisando os efeitos da combinação de dois tipos diferentes de terapias contra o melanoma.

Quando o Dr. Wolchok recebeu a doação, nem um único tratamento médico para melanoma avançado (estágios III e IV) havia sido aprovado pelo FDA por mais de uma dúzia de anos, e nenhum dos três remédios existentes prolongava a vida. Na verdade, a maioria dos pacientes morreu meses após o diagnóstico. Dr. Wolchok e outros pesquisadores, no entanto, tiveram um sucesso fenomenal com dois novos tipos de tratamento experimental: terapia direcionada e imunoterapia de bloqueio de checkpoint.

A terapia direcionada funcionou desligando um gene causador de melanoma chamado BRAF, muitas vezes levando ao desaparecimento completo da maioria ou de todos os tumores dos pacientes. A imunoterapia de bloqueio do checkpoint, especificamente o medicamento ipilimumab (Yervoy), ajudou o sistema imunológico a combater o melanoma, desativando um checkpoint que o estava impedindo.

Mesmo naquela época, quando esses dois tipos de terapia medicamentosa ainda eram experimentais, os pesquisadores suspeitavam que, embora qualquer um deles pudesse ser eficaz contra o melanoma, combiná-los poderia ser ainda mais benéfico. A doação do Dr. Wolchok da Fundação procurou determinar se a combinação de ipilimumab com um inibidor de BRAF direcionado produziria maiores benefícios do que qualquer um dos medicamentos isoladamente.

É vital continuar financiando a pesquisa, porque grandes descobertas muitas vezes levam tempo. Às vezes, quando um estudo começa em uma direção, acaba tomando um rumo que pode revelar conhecimentos ainda mais importantes. No estudo do Dr. Wolchok, o inibidor BRAF surpreendentemente não apenas desligou o gene BRAF defeituoso, mas também ativou as células imunológicas. Ninguém sabia que um inibidor de BRAF poderia fazer isso. Na verdade, em combinação com os efeitos já poderosos do ipilimumab, ele acelerou o sistema imunológico, causando efeitos “autoimunes” perigosos nos quais o sistema imunológico começou a atacar o próprio corpo. “Quando se trata de terapias BRAF direcionadas, tendemos a pensar apenas em seus efeitos inibitórios diretamente sobre o tumor”, lembra o Dr. Wolchok. “Não pensamos que eles também tenham efeito nas células imunológicas. Esta foi uma descoberta extremamente importante”.

Os resultados levaram o Dr. Wolchok e outros pesquisadores a voltar à prancheta e desenvolver diferentes combinações terapêuticas que se mostrariam benéficas sem produzir esse efeito autoimune. “Com essa adaptação, essas terapias combinadas começaram a avançar novamente”, diz o Dr. Wolchok. “O estudo com o subsídio da Fundação nos ensinou mais sobre a biologia de ambos os tipos de terapia e nos deu uma lição importante sobre a compreensão das possíveis toxicidades da combinação desses medicamentos. Isso fez as pessoas pensarem sobre o potencial da terapia direcionada para afetar o sistema imunológico. Isso nos ensinou a ter cuidado ao combinar esses medicamentos.”

O momento da concessão do Dr. Wolchok não poderia ter sido melhor. Um mês depois de recebê-lo, o ipilimumab, a terapia de bloqueio do checkpoint, foi aprovado pelo FDA. Mais tarde naquele ano, a primeira terapia com inibidores de BRAF direcionados, um medicamento chamado vemurafenib (Zelboraf), foi aprovada. Nos dois anos seguintes, novos exemplos de ambos os tipos de terapia foram aprovados e logo começaram a ser combinados de maneiras diferentes. Hoje, os investigadores estão descobrindo que podem combinar vemurafenib com novos tratamentos de bloqueio de checkpoint para atacar o melanoma com mais força, sem sobreativar perigosamente o sistema imunológico.

As terapias combinadas estão provando ser a chave para aumentar a expectativa de vida dos pacientes. Hoje, cerca de 50% dos pacientes em certas terapias combinadas vivem três ou mais anos, alguns essencialmente curados. Esses novos tratamentos mudaram totalmente a perspectiva dos pacientes com melanoma avançado, e o Dr. Wolchok tem sido um dos principais protagonistas dessa revolução.

O Dr. Wolchok relatou muito desse progresso no boletim da Fundação, A Letra do Melanomar. Primeiro, ele mapeou a promessa inicial com o ipilimumabe. Após sua aprovação, ele relatou seus benefícios mais estabelecidos. Em 2017, ele escreveu um Denunciar para o boletim informativo sobre todos os sucessos de salvamento de vidas até o momento com a combinação de ipilimumabe e outro medicamento bloqueador de ponto de controle chamado nivolumabe (Opdivo).

As próximas estrelas?

Todos os anos, a Fundação concede bolsas a jovens pesquisadores e médicos que prometem um dia fazer descobertas que mudarão o campo do tratamento do câncer de pele. Assim como os pesquisadores reconheceram a Fundação pelo nosso papel no apoio aos seus projetos, devemos agradecer aos generosos doadores que tornam tudo isso possível. Há pacientes com carcinoma de células de Merkel e melanoma vivos hoje por causa dessas doações aparentemente “pequenas”.

*Este artigo foi publicado pela primeira vez na edição de 2018 do The Skin Cancer Foundation Journal.