Tentativa e Erro

Fotos cortesia de Vivan Bucay, MD

Para Vivian Bucay, MD, dermatologista diagnosticada com melanoma avançado, o caminho para a remissão foi tudo menos um caminho reto. Ela chegou lá agindo rapidamente e aproveitando todas as ferramentas disponíveis na época.

Por Lorraine Glennon (wcom reportagem adicional de Mark Teich)

“Eu apenas pensei que era algum tipo de irritação”, diz Vivian Bucay, MD, sobre o resíduo esbranquiçado que, em 2006, ela ocasionalmente notava dentro do umbigo ou em roupas escuras. Ela estava tentada a encolher os ombros. Além da leve descamação, ela não apresentava sintomas ou marcas visíveis ou caroços na pele. Mas como dermatologista com uma prática próspera em San Antonio, a Dra. Bucay, então com 45 anos e mãe de três filhas, foi treinada para verificar qualquer coisa, mesmo que ligeiramente "descolada". Então, mais por “curiosidade acadêmica do que qualquer outra coisa”, ela pediu ao assistente de seu médico para ajudar com uma biópsia de rotina da área.

O patologista que examinou o tecido ligou para ela em 10 de maio de 2006 para dizer que a biópsia revelou melanoma amelanótico, um tipo incomum de câncer de pele perigoso que não possui a cor escura característica da maioria dos melanomas. Quando ela perguntou ao patologista sobre qual paciente ele estava ligando, o Dr. Bucay ficou chocado ao saber que ela era o paciente. Ela se perguntou se a biópsia parcial havia produzido um falso positivo. Mas testes adicionais confirmaram o diagnóstico: embora não fosse metastático, seu tumor (invisível porque estava profundamente enraizado em seu umbigo) não era apenas despigmentado, mas também grande (3.3 mm) e ulcerado, colocando-o em alto risco de disseminação.

Seu cirurgião removeu o tumor e uma ampla margem de tecido e realizou uma biópsia do linfonodo sentinela (SLNB). Isso é feito no primeiro linfonodo ou linfonodos para os quais o câncer se espalhará. Se eles estiverem livres de células cancerígenas, geralmente o restante dos gânglios linfáticos também estará, e a cirurgia termina aí. Infelizmente, o SLNB do Dr. Bucay mostrou melanoma, e ela foi classificada como estágio III.

Ela agora enfrentava uma escolha angustiante de passar por uma dissecção completa do linfonodo, ou CLND (também chamada de dissecção radical), na qual os linfonodos remanescentes em sua virilha seriam removidos para eliminar qualquer câncer na área e evitar que se espalhasse. . Esta cirurgia é um tanto desfigurante e incapacitante, pois remove uma grande faixa de pele e tecido junto com os gânglios linfáticos. Também pode levar a complicações como linfedema, uma condição caracterizada pelo acúmulo excessivo de líquido e inchaço. Mas havia um problema ainda mais fundamental com CLND: não há nenhuma prova definitiva de que funciona. Por um lado, no momento em que o procedimento é feito, as células microscópicas do melanoma podem já ter se espalhado de forma invisível, apenas para se tornarem detectáveis ​​mais tarde.

A outra opção do Dr. Bucay era simplesmente “esperar para ver” se algum dos nódulos remanescentes se tornasse palpavelmente canceroso. Por temperamento e treinamento, no entanto, o Dr. Bucay não era uma pessoa do tipo “esperar para ver”. Apenas 20 dias após o diagnóstico inicial, ela foi submetida a uma dissecção radical da virilha. “Eu precisava saber se mais de um linfonodo estava envolvido”, explica ela. “E eu senti que quanto mais câncer você puder se livrar, melhor.”

Ao longo de sua provação, ela contou com o conselho e o apoio de amigos, familiares e colegas, inclusive de seu marido cardiologista, Moises Bucay, MD. Mas talvez o argumento mais eloqüente a favor de uma abordagem agressiva para controlar seu câncer tenha vindo do oncologista a quem ela havia confiado seu caso, Ronald Drengler, MD, do START Center for Cancer Care de San Antonio. Dr. Drengler já havia recomendado a imunoterapia interferon alfa-2b, então o único tratamento aprovado para pacientes com melanoma em estágio II e III, como uma terapia “adjuvante” ou adicional para sua dissecção radical. Mas a aposta aumentou quando dois dos 28 gânglios linfáticos removidos na cirurgia foram considerados cancerígenos.

“Lembro-me de descer até o subnível dois do hospital para ver as lâminas dela após a dissecação radical”, diz o Dr. Drengler. “Quando vi como o melanoma dela estava crescendo e se espalhando, apesar do que deveria ter sido a fortaleza de suas defesas imunológicas naturais, senti calafrios na espinha. Este melanoma era um ator muito ruim.” O interferon sozinho, ele percebeu, não seria suficiente; eles precisariam buscar opções adicionais.

“Enquanto o Dr. Drengler explicava tudo isso, perguntei a ele: 'Você tem medo que eu morra?'”, lembra o Dr. Bucay. “E ele me olhou nos olhos e disse: 'Sim, tenho medo de que você morra'. Acho que até então eu não tinha entendido totalmente o quão sério era. Eu disse a mim mesmo: 'Isso é não como você vai morrer!'” Durante anos, a Dra. Bucay pregou sem parar para seus pacientes sobre ficar longe do sol e usar proteção solar – e praticar o que pregava. "Eu ainda faço", diz ela. “É tão importante, mas aqui estava eu ​​com melanoma em um lugar totalmente não exposto à luz solar. A ironia era demais.”

Uma terapia promissora vai a julgamento

Com uma designação oficial de câncer em estágio IIIB, as chances de sobrevivência do Dr. Bucay em 10 anos eram de aproximadamente 40%. Ela passou o período de recuperação de seis semanas durante o verão de 2006, após sua dissecação radical, explorando opções de tratamento em todo o país. Como dermatologista conhecida nacionalmente e parte de um casal de médicos de alto nível, ela admite que teve algumas vantagens raramente disponíveis para seus próprios pacientes. Isso incluiu conexões abundantes em toda a comunidade médica, acesso rápido a médicos e cientistas e resultados de testes rápidos. Por outro lado, ao contrário dos pacientes comuns, ela entendia demais para se consolar com o falso otimismo: “Como dermatologista, eu conhecia os prognósticos e tinha todos os ruins. Então, eu me preocupava constantemente com minhas filhas.”

“Durante os tempos sombrios”, lembra o Dr. Bucay, “prometi a meu marido que não morreria. E prometi a mim mesma que dançaria no casamento de minhas filhas.

Os especialistas que ela consultou recomendaram que ela começasse com o interferon alfa-2b, mas se inscrevesse em qualquer ensaio clínico para o qual se qualificasse. Não havia nenhum. Mas Patrick Hwu, MD, então presidente de oncologia médica de melanoma no MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas, mencionou que Jeffrey S. Weber, MD, um oncologista do USC Norris Comprehensive Cancer Center em Los Angeles, logo lançaria um teste de um novo medicamento empolgante para melanoma de alto risco.

Essa droga, desenvolvida pelo imunologista James P. Allison, PhD, então na Universidade da Califórnia, Berkeley (que, juntamente com o imunologista japonês Tasuku Honjo, MD, PhD, ganhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2018 por este trabalho inovador), foi chamado ipilimumab. Ele anunciou uma classe inteiramente nova de tratamentos chamados terapias de bloqueio de ponto de controle, assim chamadas porque bloqueiam certas proteínas que mantêm o sistema imunológico sob controle. Esses pontos de controle controlam as células T que combatem doenças para impedi-las de atacar o próprio corpo quando não há doença para perseguir. Como o melanoma e outras células cancerígenas muitas vezes podem escapar da detecção imunológica, as células T não as atacam. Ao bloquear um desses pontos de controle imunológico, o ipilimumab libera os freios do sistema imunológico, liberando batalhões de células T para combater o câncer.

A Dra. Bucay se inscreveu para se inscrever, mas não estava disposta a atrasar o tratamento enquanto esperava a notificação de quando e se o estudo começaria. Então ela começou a terapia com interferon, que consistia em quatro semanas de tratamento intravenoso diário de altas doses, seguido por 11 meses de injeções caseiras. Ela havia concluído o tratamento intravenoso e estava há dois meses nas injeções caseiras quando soube que o teste com ipilimumabe estava sendo lançado.

Ela imediatamente interrompeu as injeções e, em outubro de 2006, começou a ir e voltar do Texas para Los Angeles a cada duas semanas para o teste clínico da terapia de bloqueio de ponto de verificação. Ao contrário de suas expectativas, ela se sentia ótima e não apresentava sintomas, exceto por uma erupção cutânea que desenvolveu em todo o corpo. A Dra. Weber chamou isso de “boa erupção cutânea”, ela explica, porque estava associada a uma resposta positiva ao tratamento. “Eu trabalhava em horário normal e estava ocupada planejando o bat mitzvah da minha filha.”

Contra todas as probabilidades

No início de janeiro de 2007, tendo completado sua segunda dose de ipilimumabe (de um total de sete), a Dra. Bucay comemorou o 70º aniversário de sua sogra. Ela estava se sentindo bem e justificadamente otimista, ansiosa pelo bat mitzvah em algumas semanas. Aproveitando um raro dia de neve em sua prática, ela decidiu fazer alguns exames necessários para o teste. Ela lembra: “Literalmente 15 minutos depois, o médico ligou e disse: 'Oi, como você está se sentindo?' E eu disse, 'Muito bom.' Ela perguntou: 'Alguma tosse?' Não. "Alguma febre?" Não. 'Falta de ar? Perda de peso?' Eu disse: 'Não, ainda sou o único paciente com câncer que não perde peso.'”

O Dr. Bucay lembra que o médico riu, fez uma pausa e disse: “Bem, você tem metástases bilaterais em todos os pulmões. Parecem globos de neve.” Para o Dr. Bucay, o momento foi puro déjà vu: “Essa foi a segunda vez, após o dia do meu diagnóstico original, que senti todo o sangue escorrer de mim.”

A notícia foi duplamente devastadora porque também significava que ela havia “reprovado” no teste e seria cancelada. E, no entanto, ela estava convencida de que o ipilimumabe estava funcionando. Ela foi imediatamente para Los Angeles para conversar com o Dr. Weber. “No meu pseudo-conhecimento, comecei a racionalizar”, diz ela. “Como podemos ter certeza de que são metástases? As erupções cutâneas são efeitos colaterais, então talvez estejam em meus pulmões e é por isso que os exames iluminaram. Ela praticamente implorou ao Dr. Weber para ignorar os exames e deixá-la continuar a terapia, mas ele e o Dr. Drengler insistiram em uma biópsia. Mantendo o procedimento em segredo de todos, exceto do marido, a Dra. Bucay fez a biópsia dois dias após o bat mitzvah. “Quando acordei, meu marido me disse que era, na verdade, um melanoma.” A metástase reclassificou seu câncer como estágio IV. De acordo com as regras da FDA, ela não era mais elegível para o ensaio clínico.

As chances de sobrevivência de 10 anos do Dr. Bucay eram agora de cerca de 3%. Mas ela não podia ceder ao desespero. “Durante os tempos sombrios, prometi ao meu marido que não morreria”, diz ela com um nó na garganta. “E prometi a mim mesma que dançaria no casamento de minhas filhas.” Mais uma vez, ela mergulhou em discussões com o Dr. Drengler, e desta vez ele e seu marido a incentivaram a visitar Steven A. Rosenberg, MD, chefe de cirurgia do National Cancer Institute em Bethesda, Maryland. Em 27 de fevereiro de 2007, a Dra. Bucay estava a caminho de Bethesda.

Ela e o Dr. Rosenberg estabeleceram duas opções de tratamento: imunoterapia com interleucina-2 (IL-2), então o único tratamento aprovado pela FDA para melanoma em estágio IV, seguido por outro ensaio clínico, de uma técnica revolucionária de imunoterapia chamada transferência autóloga de células T terapia. Neste procedimento ainda experimental, as células T são extraídas do paciente, geneticamente reforçadas e cultivadas em laboratório e devolvidas em grandes quantidades ao paciente. A inscrição no estudo só poderia acontecer depois que um paciente tivesse falhado na terapia com IL-2, mas dada a baixa taxa de sucesso da IL-2 - apenas 6% dos pacientes que a usam entram em remissão - nenhum dos médicos, incluindo o Dr. Bucay, manteve alto espera por isso. Então eles fizeram os planos necessários para o ensaio clínico.

A interleucina-2, administrada por via intravenosa durante um período de cinco a seis dias, pode ter efeitos muito tóxicos, por isso foi administrada sob supervisão rigorosa em uma unidade de terapia intensiva do Hospital Metodista em San Antonio. Para seu primeiro curso, que produziu calafrios debilitantes, sintomas semelhantes aos da gripe e retenção maciça de líquidos, a Dra. Bucay fez dois ciclos de uma semana, com intervalo de uma semana, em março de 2007, e depois esperou um mês antes de fazer exames e avaliação por um radiologista. .

A varredura de abril finalmente trouxe boas notícias: seus nódulos pulmonares haviam diminuído em 60%. Embora apenas uma resposta parcial, isso foi mais do que suficiente para justificar um segundo curso igualmente cansativo de IL-2, seguido por outro jogo de espera de um mês. “Durante esse período, não houve um dia em que eu não rezasse para ser membro do 'clube dos 6%' de respondedores completos”, diz o Dr. Bucay.

Quase imediatamente após a tomografia computadorizada em 1º de agosto de 2007, o médico levou o Dr. Bucay, seu marido e sua melhor amiga, Elizabeth Leyendecker (agora sua gerente de escritório), à sala de leitura de radiologia e mostrou a eles o exame. Os nódulos em seus pulmões haviam desaparecido completamente. Nenhum vestígio de câncer permaneceu em seu corpo. “Mal consigo descrever como me senti”, lembra o Dr. Bucay. “Foi um êxtase total.”

Como membro recém-empossado do “clube dos 6 por cento”, ela nunca precisou entrar naquele segundo ensaio clínico. Até o momento desta publicação, em maio de 2020, já se passaram 14 anos desde seu diagnóstico. "Ainda estou contando", diz ela. “E eu dancei no casamento da minha filha mais velha em 2017 e fui a primeira a segurar meu neto imediatamente após seu nascimento em 2018.”

Anatomia de um milagre

Seria fácil concluir que a IL-2 funcionou quando nada mais funcionou. E isso certamente é possível. "Uma pequena porcentagem de pacientes tem respostas completas à IL-2", diz o Dr. Weber, agora vice-diretor do Centro de Câncer Laura e Isaac Perlmutter da NYU Langone, na cidade de Nova York.

Mas o Dr. Bucay e o Dr. Drengler acreditam que a IL-2 foi apenas uma parte final, embora vital, de um “coquetel” de tratamento, um esforço multifacetado que por mais de 13 meses contínuos continuou aumentando a resposta imune do Dr. câncer até que foi derrotado. Mesmo assim, eles destacam o ipilimumabe como que o fator mais crucial em sua remissão duradoura.

“Eu sempre pensei que a droga estava funcionando”, diz ela. Ela também teoriza que a doença não avançou necessariamente enquanto ela estava tomando ipilimumabe, mas foi exposto por isso. Ao dar o pontapé inicial em um sistema imunológico que estava dormindo, ela explica, a droga essencialmente tirou aquelas células cancerígenas invisíveis do esconderijo para que suas células T pudessem atacá-las.

De fato, é assim que as terapias de bloqueio de ponto de controle agora funcionam. (Ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab e combinações são agora aprovados pela FDA ou estão sendo estudados como tratamentos para melanoma irressecável e metastático e como terapias suplementares à cirurgia.) O Dr. Bucay foi tratado tão cedo no desenvolvimento dessas terapias, no entanto, que os pesquisadores tinham ainda não descobriram que podem demorar um pouco para fazer efeito, mas continuam a fortalecer o sistema imunológico dos pacientes mesmo após o término da terapia.

“Aprendemos que pode haver respostas tardias ao ipilimumabe”, diz o Dr. Drengler. “Nunca saberemos exatamente o quão importante foi para o resultado de Vivian, porque mudamos para interleucina após a biópsia pulmonar positiva. Mas o ipilimumabe ainda estava em seu sistema e, sem dúvida, deu um impulso à interleucina”.

Talvez o mais significativo para o futuro do tratamento do câncer seja o fato de que todas essas terapias, assim como o interferon alfa-2B, a interleucina-2 e muitos outros medicamentos antes deles, originaram-se em ensaios clínicos - incluindo aquele em que Vivian Bucay "falhou". em 2006. Quem teria imaginado então que uma droga que aparentemente não funcionou seria fundamental para salvar sua vida?

 

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Lorena Glennon é um escritor e editor baseado no Brooklyn. Ela escreve sobre saúde, política, livros, finanças pessoais, arte e arquitetura para publicações online e impressas.