Пионеры меланомы: в своей речи на ежегодном собрании ASCO 2024 года доктор медицины Линн М. Шухтер почтила «всех тех, кого мы потеряли из-за рака. Мы продолжим бороться». Фото: Джули Бейн
Если вы ищете хорошие новости, вы можете найти их в борьбе с прогрессирующим раком кожи — и меланома лидирует в этом. За последние 15 лет метастатическая меланома превратилась из вероятного смертного приговора в часто излечимую болезнь.
В июне 2024 года уходящий президент Американского общества клинической онкологии (ASCO) Линн М. Шухтер, доктор медицинских наук, выступила с проникновенным посланием на собрании группы в Чикаго: «Более 35 лет я специализируюсь на меланоме , раке, который когда-то считался безнадежным. На самом деле, когда я начала свою стажировку, люди часто спрашивали, почему я выбрала меланому. Помимо хирургического вмешательства, других методов лечения не существовало. Результаты были неутешительными. В первые годы я, по сути, была врачом хосписа».
«Но даже тогда», продолжил доктор Шухтер, директор Медицинского центра Тары Миллер в Penn Medicine, «подсказки от зарождающейся науки предполагали потенциальную силу иммунотерапии и таргетной терапии. И действительно, постепенно, на протяжении десятилетий, лабораторные и клинические исследователи перевели эту многообещающую науку в новые, мощные методы лечения, превратив то, что когда-то было пустыней лечения, в тропический лес вариантов для наших пациентов с меланомой».
Затем она показала слайд с фотографиями двух десятков своих пациентов, у всех которых когда-то была меланома IV стадии, у некоторых даже с метастазами в головной мозг. Теперь все они здоровы и не проходят лечение, некоторые даже спустя десять лет. Вот это прогресс!
Конечно, предстоит еще много работы. Хотя меланому обычно можно удалить хирургическим путем, если ее обнаружить на месте (то есть до того, как она распространится), она все же является самым опасным из трех наиболее распространенных типов рака кожи, приводя к более чем 8,000 смертей ежегодно в США. Это происходит потому, что около половины из 100 000 случаев, диагностируемых ежегодно в этой стране, уже находятся на инвазивной стадии, то есть проникли за самый верхний слой кожи. Лечение таких меланом более сложное и менее вероятно успешное. Но чтобы понять, как много нам еще предстоит сделать в борьбе с этим слишком часто смертельным заболеванием, полезно знать, как мы пришли к тому, где находимся сегодня.
Разворачивающаяся революция
Борьба с меланомой началась в 2011 году, когда FDA одобрило ипилимумаб — первый препарат нового класса, известного как ингибиторы контрольных точек . Эти иммунотерапевтические средства работают, блокируя молекулярные «выключатели» на Т-клетках, «роботах-полицейских» иммунной системы, позволяя им превращаться в неумолимых убийц опухолевых клеток.
Ипилимумаб добился того, чего не удавалось ни одному предыдущему препарату: он значительно увеличил медианную выживаемость пациентов с запущенной меланомой с шести месяцев до 11. Более того, почти четверть пациентов прожили три года и более — большинство из них более десяти лет. Побочные эффекты препарата, хотя иногда и серьезные, в целом были терпимыми. И по мере того, как были одобрены еще два ингибитора контрольных точек для лечения этого заболевания, пембролизумаб и ниволумаб , показатели продолжали улучшаться.
«Если бы вам поставили диагноз меланомы IV стадии в январе 2000 года, были бы высоки шансы, что вы не доживете до 2001 года», — говорит Вернон Сондак, доктор медицины, заведующий отделением кожной онкологии в онкологическом центре и научно-исследовательском институте им. Х. Ли Моффита в Тампе. «Еще в 2010 году вероятность того, что вы проживете пять лет, составляла всего 5 процентов. Сегодня, если вы принимаете ингибиторы контрольных точек, у вас 50-процентный шанс прожить так долго. Вот как выглядит «преобразующий»».
Еще один пример: смерть бывшего президента Джимми Картера в возрасте 100 лет в декабре прошлого года, спустя девять лет после того, как пембро (как его называют) спас ему жизнь.
Однако трансформация в лечении меланомы не ограничилась этими препаратами. В том же году, когда появился ипилимумаб, FDA одобрило вемурафениб , первый «таргетный» препарат для лечения запущенной меланомы. Таргетная терапия блокирует рост раковых клеток, вызванных определенной мутацией — в случае вемурафениба, в гене BRAF; в случае его преемников — в генах, включая MEK и c-KIT. Такой механизм действия ограничивает область их применения: они эффективны только против этих видов рака и часто перестают действовать по мере адаптации рака к препарату. Тем не менее, они усиливают возможности борьбы с меланомой несколькими важными способами.
Во-первых, таргетные препараты иногда полностью излечивают меланому при применении после операции, и они могут, по крайней мере умеренно, продлить жизнь подгруппе пациентов, которые (по разным причинам) не подходят для лечения ингибиторами контрольных точек. Во-вторых, их можно комбинировать с другими методами лечения, что приносит пользу обоим. Сочетание двух таргетных препаратов — например, ингибитора BRAF с ингибитором MEK — часто повышает эффективность, одновременно снижая побочные эффекты у людей, чьи раковые заболевания имеют соответствующие мутации. А среди пациентов, получавших ингибиторы контрольных точек и ингибиторы BRAF, согласно недавнему исследованию, опубликованному в New England Journal of Medicine , 60 процентов оставались живыми через пять лет.
В 2015 году FDA одобрило еще одно высокоточное средство против запущенной меланомы: талимоген лахерпарепвек (T-VEC), первую в истории онколитическую иммунотерапию. При этом методе вирус генетически модифицируется для заражения и уничтожения раковых клеток, а затем вводится в опухоль. По мере уменьшения опухоли она выделяет химические вещества, которые стимулируют иммунную систему пациента к атаке метастазов по всему организму. Хотя T-VEC сам по себе менее эффективен, чем ингибиторы контрольных точек, он может усиливать действие этих препаратов при одновременном применении.
Опираясь на прошлые достижения
Тем не менее, многие пациенты, получающие иммунотерапию, не реагируют или могут со временем перестать реагировать. Также пока не доступны таргетные препараты для нескольких мутаций, которые обычно вызывают меланомы. Чтобы продвинуться дальше, исследователи разрабатывают новые лекарства в этих областях, одновременно тестируя как новые, так и старые препараты в многочисленных комбинациях. «Мы спрашиваем, как нам лучше всего использовать эти препараты?» — говорит доктор Сондак. «Какова правильная комбинация и правильная последовательность?»
Некоторые из этих исследований направлены на расширение круга пациентов, которым показана такая терапия; другие призваны повысить ее эффективность; а третьи — улучшить удобство использования или универсальность. Например, в начале 2025 года FDA одобрило инъекционные версии ингибиторов контрольных точек ниволумаба и атезолизумаба , которые ранее были доступны только в виде внутривенных инфузий. Инъекции вводятся гораздо быстрее (около пяти минут против 30–60) и не требуют от пациентов поездки в специализированные клиники.
Затем идет разработка экспериментальной онколитической иммунотерапии RP1. Как и его предшественник T-VEC, он использует модифицированный вирус герпеса для атаки раковых клеток. Но в отличие от старого препарата, который можно использовать только для опухолей или лимфатических узлов, легкодоступных через кожу, RP1 можно вводить во внутренние органы, такие как печень или легкие — распространенные места опухолей при метастатической меланоме.
Предварительные результаты клинических испытаний показывают, что RP1 в сочетании с ниволумабом может значительно продлить выживаемость многих пациентов, для которых стандартные методы лечения оказались неэффективны. FDA присвоило препарату желанный статус Breakthrough Therapy в ноябре 2024 года.
Раскрывая перспективы персонализированной медицины
Наряду с такими изменениями в устоявшихся средствах лечения, также происходят более радикальные преобразования в лечении меланомы. Если с 2011 года тенденция была направлена на все более персонализированные подходы, то эти методы представляют собой квантовый скачок.
В прошлом году, например, FDA одобрило первую терапию меланомы с использованием опухолеинфильтрирующих лимфоцитов (TIL) — лифилеуцел , «живой препарат», разработанный исследователями из Национального института рака. Для этого типа иммунотерапии врачи собирают опухолевую ткань пациента и выделяют Т-клетки, которым удалось проникнуть в нее. Затем миллиарды таких TIL выращиваются в лаборатории. После проведения химиотерапии для уничтожения других иммунных клеток пациента (которые могут подавлять ответную реакцию), TIL вводятся обратно в кровоток, где они начинают искать раковые клетки.
Терапия TIL использует иммунную память Т-клеток, которые знают, как обходить защиту конкретной опухоли, и могут определять молекулярные мишени, уникальные для злокачественности пациента. И поскольку TIL происходят из тела этого человека, риск побочных эффектов низок. Лечение может помочь многим пациентам, которые не отреагировали на стандартную терапию, с эффективностью, сопоставимой или даже превосходящей эффективность ингибиторов контрольных точек.
Еще одна потенциально преобразующая техника — это персонализированная переделка старой иммунотерапии: вакцины. Ученые долго пытались адаптировать это оружие к войне с раком, но с ограниченным успехом. Но в 2023 году исследователи из онкологического центра Перлмуттера при Нью-Йоркском университете имени Лангона сообщили о новаторском открытии: вакцина мРНК, нацеленная на белки, экспрессируемые раковой опухолью человека, в сочетании с пембролизумабом оказалась почти в два раза эффективнее, чем один пембро, в предотвращении рецидива у более чем 100 пациентов с меланомой, которые ранее перенесли операцию. С тех пор эта и другие комбинации вакцины/ингибитора контрольных точек вошли в более позднюю фазу клинических испытаний, и одна или несколько из них могут быть одобрены в ближайшие несколько лет.
Исследователи также работают над персонализированными тестами, разработанными для прогнозирования того, какие пациенты лучше всего отреагируют на какой терапевтический подход — и когда. Например, один из ключевых вопросов для многих двухэтапных терапий заключается в том, какую часть комбинации следует использовать первой. Например, в зависимости от обстоятельств, препарат может быть более эффективным, если его назначать в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии (то есть до или после хирургического удаления первичной опухоли). Однако разные пациенты могут лучше реагировать на разные подходы на разных этапах своего лечения.
«Мы всегда принимали решения об операции на основе крошечных различий в физиологии, например, разницы в толщине меланомы в 0.1 мм», — отмечает доктор Сондак. «Следующий шаг — принятие решений на основе генетических и молекулярных особенностей как пациента, так и его рака». Коммерчески доступные панели генов уже могут предоставить данные о риске распространения или рецидива меланомы и, как ожидается, смогут предложить пути лечения, выходящие за рамки использования таргетных препаратов в течение следующих нескольких лет.
Удивляясь сегодняшним чудесам
Что бы ни принесло будущее лечению меланомы, расстояние, которое мы прошли всего за полтора десятилетия, головокружительно. Недавно доктор Сондак лечил пациента, у которого были обнаружены клетки меланомы в сторожевом лимфатическом узле после того, как его поражение кожи было хирургически удалено. Когда меланома пациента рецидивировала в близлежащем лимфатическом узле, команда начала давать ему ингибитор контрольных точек. Затем они наблюдали за этим узлом и его соседями с помощью КТ (для обнаружения отека, который может указывать на рост опухоли) и ПЭТ (для обнаружения аномальной клеточной активности).
«После нескольких доз лечение, похоже, не работало», — вспоминает доктор Сондак. «Один узел был немного больше. На ПЭТ-сканировании также были горячие точки». Когда он удалил подозрительные лимфатические узлы, их опухший и почерневший вид убедил его в том, что они были раковыми. Однако патологоанатом определил, что опухоли, которые они содержали, на 95 процентов мертвы. К всеобщему удивлению, перспективы пациента на долгосрочное выживание изменились с мрачных на отличные.
«Сегодня, благодаря этим методам лечения, я вижу такие случаи несколько раз в неделю, — говорит доктор Сондак. — Я каждый раз удивляюсь».
Кеннет Миллер — журналист, проживающий в северной части штата Нью-Йорк. Подробнее о подобных прорывах в лечении пациентов с запущенными немеланомными раками кожи можно узнать в его статье здесь.
