Пионеры меланомы: в своей речи на ежегодном собрании ASCO 2024 года доктор медицины Линн М. Шухтер почтила «всех тех, кого мы потеряли из-за рака. Мы продолжим бороться». Фото: Джули Бейн
Если вы ищете хорошие новости, вы можете найти их в борьбе с прогрессирующим раком кожи — и меланома лидирует в этом. За последние 15 лет метастатическая меланома превратилась из вероятного смертного приговора в часто излечимую болезнь.
В июне 2024 года уходящий президент Американского общества клинической онкологии (ASCO) д-р Линн М. Шухтер выступила с проникновенным посланием на собрании группы в Чикаго: «Более 35 лет я специализируюсь на меланома, рак, который когда-то считался безнадежным. На самом деле, когда я начал свою стипендию, люди часто спрашивали, почему я выбрал меланому. Лечения, кроме хирургического, не было. Результаты были мрачными. В первые дни я был по сути врачом хосписа.
«Но даже тогда», продолжил доктор Шухтер, директор Медицинского центра Тары Миллер в Penn Medicine, «подсказки от зарождающейся науки предполагали потенциальную силу иммунотерапии и таргетной терапии. И действительно, постепенно, на протяжении десятилетий, лабораторные и клинические исследователи перевели эту многообещающую науку в новые, мощные методы лечения, превратив то, что когда-то было пустыней лечения, в тропический лес вариантов для наших пациентов с меланомой».
Затем она показала слайд с двумя десятками своих пациентов, каждый из которых когда-то перенес меланома IV стадии, некоторые даже с метастазами в мозге. Теперь они все были свободны от меланомы и не проходили терапию, некоторые даже спустя десятилетие. Это прогресс!
Конечно, еще много работы предстоит сделать. Хотя меланому обычно можно искоренить хирургическим путем, если ее поймать in situ (то есть до того, как она распространится), она по-прежнему остается самым опасным из трех наиболее распространенных типов рака кожи, ежегодно приводя к более чем 8,000 смертей в США. Это связано с тем, что около половины из 100,000 XNUMX случаев, ежегодно диагностируемых в этой стране, уже находятся на инвазивной стадии, то есть они проникли за пределы самого верхнего слоя кожи. Лечение этих меланом сложнее и менее вероятно, что он будет успешным. Но чтобы понять, как далеко нам еще предстоит пройти в борьбе с этой часто смертельной болезнью, полезно узнать, как мы оказались там, где мы находимся сегодня.
Разворачивающаяся революция
Укрощение меланомы началось в 2011 году, когда FDA одобрило Ipilimumab — первый из нового класса препаратов, известных как ингибиторы контрольных точекЭти иммунотерапевтические методы работают, блокируя молекулярные «выключатели» Т-клеток, роботов-полицейских иммунной системы, позволяя им превращаться в беспощадных убийц опухолевых клеток.
Ипилимумаб сделал то, чего не делал ни один предыдущий препарат: он значительно увеличил медианную выживаемость у пациентов с запущенной меланомой с шести месяцев до 11. Более того, почти четверть пациентов прожили три года или дольше — большинство из них более десяти лет. Побочные эффекты препарата, хотя иногда и серьезные, в целом были терпимыми. И поскольку еще два ингибитора контрольных точек были одобрены для лечения этого заболевания, pembrolizumab и ниволумаб, цифры продолжали улучшаться.
«Если бы вам поставили диагноз меланомы IV стадии в январе 2000 года, были бы высоки шансы, что вы не доживете до 2001 года», — говорит Вернон Сондак, доктор медицины, заведующий отделением кожной онкологии в онкологическом центре и научно-исследовательском институте им. Х. Ли Моффита в Тампе. «Еще в 2010 году вероятность того, что вы проживете пять лет, составляла всего 5 процентов. Сегодня, если вы принимаете ингибиторы контрольных точек, у вас 50-процентный шанс прожить так долго. Вот как выглядит «преобразующий»».
Еще одна иллюстрация: экс-президент смерть Джимми Картера в возрасте 100 лет в декабре прошлого года, через девять лет после того, как пембро (как его прозвали) спас ему жизнь.
Но трансформация в лечении меланомы не остановилась на этих препаратах. В том же году, когда появился ипилимумаб, FDA одобрило его Vemurafenib, первое «целевое» лекарство от прогрессирующей меланомы. Целевые терапии блокируют рост раковых заболеваний, вызванных определенной мутацией — для вемурафениба в гене BRAF; для его преемников в генах, включая MEK и c-KIT. Такой способ действия ограничивает сферу их применения: они работают только с этими видами рака и часто перестают работать, когда рак адаптируется к препарату. Однако они усиливают оружие против меланомы несколькими важными способами.
Во-первых, таргетные препараты иногда полностью излечивают меланому, если их назначать после операции, и они могут продлить жизнь, по крайней мере, скромно для подгруппы пациентов, которые (по разным причинам) не подходят для ингибиторов контрольных точек. Во-вторых, их можно сочетать с другими методами лечения, что принесет пользу обоим. Сочетание двух таргетных методов лечения — например, ингибитора BRAF с ингибитором MEK — часто повышает эффективность, одновременно снижая побочные эффекты у людей, у которых рак имеет соответствующие мутации. А среди пациентов, которым были назначены ингибиторы контрольных точек и ингибиторы BRAF, недавнее исследование, опубликованное в New England Journal медицины Установлено, что 60 процентов из них оставались живы по прошествии пяти лет.
В 2015 году FDA одобрило еще одно высокоточное оружие против запущенной меланомы: талимоген лахерпарепвек (T-VEC), первая в истории онколитическая иммунотерапия. Для этого подхода вирус генетически модифицируется для заражения и уничтожения раковых клеток, а затем вводится в солидную опухоль. По мере уменьшения опухоли она выделяет химические вещества, которые стимулируют иммунную систему пациента атаковать метастазы по всему телу. Хотя T-VEC сам по себе менее эффективен, чем ингибиторы контрольных точек, он может усиливать действие этих препаратов при совместном использовании с ними.
Опираясь на прошлые достижения
Тем не менее, многие пациенты, получающие иммунотерапию, не реагируют или могут со временем перестать реагировать. Также пока не доступны таргетные препараты для нескольких мутаций, которые обычно вызывают меланомы. Чтобы продвинуться дальше, исследователи разрабатывают новые лекарства в этих областях, одновременно тестируя как новые, так и старые препараты в многочисленных комбинациях. «Мы спрашиваем, как нам лучше всего использовать эти препараты?» — говорит доктор Сондак. «Какова правильная комбинация и правильная последовательность?»
Некоторые из этих исследований направлены на расширение пула пациентов для таких терапий; другие призваны повысить их эффективность; а третьи — улучшить их удобство для пользователя или универсальность. Например, в начале 2025 года FDA одобрило инъекционные версии ингибиторов контрольных точек ниволумаб и атезолизумаб, которые ранее были доступны только путем внутривенного вливания. Уколы вводятся гораздо быстрее (около пяти минут против 30-60) и не требуют от пациентов посещения специализированных клиник.
Затем идет разработка экспериментальной онколитической иммунотерапии RP1. Как и его предшественник T-VEC, он использует модифицированный вирус герпеса для атаки раковых клеток. Но в отличие от старого препарата, который можно использовать только для опухолей или лимфатических узлов, легкодоступных через кожу, RP1 можно вводить во внутренние органы, такие как печень или легкие — распространенные места опухолей при метастатической меланоме.
Предварительные результаты клинических испытаний показывают, что RP1 в сочетании с ниволумабом может значительно продлить выживаемость многих пациентов, для которых стандартные методы лечения оказались неэффективны. FDA присвоило препарату желанный статус Breakthrough Therapy в ноябре 2024 года.
Раскрывая перспективы персонализированной медицины
Наряду с такими изменениями в устоявшихся средствах лечения, также происходят более радикальные преобразования в лечении меланомы. Если с 2011 года тенденция была направлена на все более персонализированные подходы, то эти методы представляют собой квантовый скачок.
Например, в прошлом году FDA одобрило первую терапию меланомы с использованием лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL). lifileucel, «живой препарат», разработанный исследователями Национального института рака. Для этого типа иммунотерапии врачи собирают опухолевую ткань пациента и изолируют Т-клетки, которым удалось в нее проникнуть. Затем миллиарды этих TIL выращиваются в лаборатории. После того, как химиотерапия применяется для истощения других иммунных клеток пациента (которые могут подавлять ответ), TIL вводятся обратно в кровоток, где они начинают охотиться за раком.
Терапия TIL использует иммунную память Т-клеток, которые знают, как обходить защиту конкретной опухоли, и могут определять молекулярные мишени, уникальные для злокачественности пациента. И поскольку TIL происходят из тела этого человека, риск побочных эффектов низок. Лечение может помочь многим пациентам, которые не отреагировали на стандартную терапию, с эффективностью, сопоставимой или даже превосходящей эффективность ингибиторов контрольных точек.
Еще одна потенциально преобразующая техника — это персонализированная переделка старой иммунотерапии: вакцины. Ученые долго пытались адаптировать это оружие к войне с раком, но с ограниченным успехом. Но в 2023 году исследователи из онкологического центра Перлмуттера при Нью-Йоркском университете имени Лангона сообщили о новаторском открытии: вакцина мРНК, нацеленная на белки, экспрессируемые раковой опухолью человека, в сочетании с пембролизумабом оказалась почти в два раза эффективнее, чем один пембро, в предотвращении рецидива у более чем 100 пациентов с меланомой, которые ранее перенесли операцию. С тех пор эта и другие комбинации вакцины/ингибитора контрольных точек вошли в более позднюю фазу клинических испытаний, и одна или несколько из них могут быть одобрены в ближайшие несколько лет.
Исследователи также работают над персонализированными тестами, разработанными для прогнозирования того, какие пациенты лучше всего отреагируют на какой терапевтический подход — и когда. Например, один из ключевых вопросов для многих двухэтапных терапий заключается в том, какую часть комбинации следует использовать первой. Например, в зависимости от обстоятельств, препарат может быть более эффективным, если его назначать в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии (то есть до или после хирургического удаления первичной опухоли). Однако разные пациенты могут лучше реагировать на разные подходы на разных этапах своего лечения.
«Мы всегда принимали решения об операции на основе крошечных различий в физиологии, например, разницы в толщине меланомы в 0.1 мм», — отмечает доктор Сондак. «Следующий шаг — принятие решений на основе генетических и молекулярных особенностей как пациента, так и его рака». Коммерчески доступные панели генов уже могут предоставить данные о риске распространения или рецидива меланомы и, как ожидается, смогут предложить пути лечения, выходящие за рамки использования таргетных препаратов в течение следующих нескольких лет.
Удивляясь сегодняшним чудесам
Что бы ни принесло будущее лечению меланомы, расстояние, которое мы прошли всего за полтора десятилетия, головокружительно. Недавно доктор Сондак лечил пациента, у которого были обнаружены клетки меланомы в сторожевом лимфатическом узле после того, как его поражение кожи было хирургически удалено. Когда меланома пациента рецидивировала в близлежащем лимфатическом узле, команда начала давать ему ингибитор контрольных точек. Затем они наблюдали за этим узлом и его соседями с помощью КТ (для обнаружения отека, который может указывать на рост опухоли) и ПЭТ (для обнаружения аномальной клеточной активности).
«После нескольких доз лечение, похоже, не работало», — вспоминает доктор Сондак. «Один узел был немного больше. На ПЭТ-сканировании также были горячие точки». Когда он удалил подозрительные лимфатические узлы, их опухший и почерневший вид убедил его в том, что они были раковыми. Однако патологоанатом определил, что опухоли, которые они содержали, на 95 процентов мертвы. К всеобщему удивлению, перспективы пациента на долгосрочное выживание изменились с мрачных на отличные.
«Сегодня, благодаря этим методам лечения, я вижу такие случаи несколько раз в неделю, — говорит доктор Сондак. — Я каждый раз удивляюсь».
Кеннет Миллер журналист, проживающий в северной части штата Нью-Йорк. Узнайте о подобных прорывах для пациентов с запущенным немеланомным раком кожи в его статья здесь.
