Вопросы и ответы с Полом Нгиемом, доктором медицины, доктором философии

В: Меланома убивает больше людей, чем любая другая форма рака кожи. Но хотя карцинома из клеток Меркеля (MCC) встречается гораздо реже, чем меланома, она более опасна в каждом конкретном случае. Что делает его более опасным?   

A: Ранние MCC обычно гораздо менее заметны, чем ранние меланомы. Они не вызывают беспокойства, поэтому их часто обнаруживают на более поздних стадиях, когда они дали метастазы (распространились) в другие части тела и их труднее вылечить. Напротив, многие меланомы фактически обнаруживаются на стадии in situ (стадия 0), когда они находятся в самом верхнем слое кожи (эпидермисе) и не проникли в более глубокие слои. Эти меланомы in situ легко поддаются лечению и практически не имеют шансов на метастазирование. Но из более чем 1,000 случаев MCC, за которыми мы следим, у нас было только два поражения in situ. Очень редко можно обнаружить их в столь раннее время.

Когда вы впервые обнаруживаете меланому или опухоль MCC, первоначальная проблема заключается в том, могут ли опухолевые клетки метастазировать из очага поражения (первичной опухоли) в ближайшие лимфатические узлы. Стандартный способ проверить это сегодня — биопсия сторожевого узла (БСЛУ). В этом тесте врач проверяет, не распространились ли раковые клетки на лимфатические узлы, удаляя и исследуя под микроскопом несколько первых близлежащих узлов, в которые поступает лимфатическая жидкость от первичной опухоли. При меланоме в большинстве случаев опухоль небольшая и находится на достаточно ранней стадии, поэтому вам не нужно делать БСЛУ, поскольку очень маловероятно, что она дала метастазы. Однако даже самый маленький MCC, всего четыре или пять миллиметров в диаметре, имеет 15-процентную вероятность распространения на лимфатические узлы или за их пределы, поэтому мы рассматриваем возможность проведения БСЛУ, даже если MCC очень маленький.

В: Что люди могут сделать, чтобы обнаружить больше таких поражений, когда они легко излечимы? Как они могут распознать потенциальные MCC раньше?

A: Классические признаки меланомы ABCDE не работают для карциномы из клеток Меркеля. Вместо этого у нас есть аббревиатура, КРЕДИТЫ, которые могут помочь с ранним распознаванием: Aсимптоматика/отсутствие нежности; Eбыстро расширяется; Iподавление иммунитета; Oстарше 50 лет; и UОблученная ультрафиолетом/светлая кожа. Около 63 процентов пациентов с MCC имеют быстро растущие поражения, и почти 90 процентов имеют три или более признаков AEIOU. Однако важно отметить, что многие поражения с некоторыми признаками AEIOU не являются MCC — некоторые из них являются доброкачественными, а другие могут быть другим раком кожи.

Фотографии предоставлены Полом Нгиемом, доктором медицинских наук.

В: После метастазирования MCC в лимфатические узлы или за их пределы, каковы шансы пациента на выживание?

О: Сейчас сложно сказать, потому что благодаря новым методам лечения выживаемость быстро меняется к лучшему. Раньше я чувствовал себя безнадежно, если у кого-то развился метастатический MCC, но теперь это явно не безнадежно. В этой области произошли серьезные изменения, с реальной возможностью излечения или почти излечения запущенной MCC. Теперь я чувствую, что по крайней мере половина пациентов с метастатическим MCC будет эффективно вылечена.

В: Какие методы лечения изменили ситуацию?

О: В прошлом мы лечили прогрессирующую карциному Меркеля химиотерапией. Такой подход позволит уменьшить размер опухоли более чем в половине случаев, но эффект будет длиться в среднем всего три месяца. Когда рак вернулся, он оказался устойчивым ко многим лекарствам, а иммунная система была подавлена ​​химиотерапией, что усугубило проблемы очень чувствительного к иммунитету рака. Тем не менее, ингибиторы контрольных точек представляют собой захватывающий новый класс иммунотерапевтических средств (лечение, которое повышает способность иммунной системы бороться с болезнью) и стали стандартом лечения прогрессирующего MCC. Блокируя белковые рецепторы, которые обычно контролируют иммунную систему, эти препараты стимулируют Т-клетки к борьбе с опухолью.

В марте 2017 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило иммуностимулирующий препарат авелумаб (Бавенсио) для лечения взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше с метастатическим MCC. Одобрение FDA, первое в истории для расширенного MCC, было основано на данных клинического испытания, в котором у 33 процентов пациентов наблюдалось полное или частичное уменьшение их опухолей, даже несмотря на то, что все они ранее получали химиотерапию по поводу MCC. Последующие исследования авелумаба показали более высокие показатели ответа при применении в качестве терапии «первой линии» (до химиотерапии), при этом улучшение наблюдалось примерно у 50% пациентов.

Введенный внутривенно авелумаб стимулирует Т-клетки, блокируя молекулу, называемую PD-L1 (лиганд запрограммированной смерти 1), которая соединяется с PD-1 для ингибирования этих критических иммунных клеток.

Еще в 2018 году в Барселоне открылся FDA одобрило пембролизумаб (Кейтруда) для лечения MCC, после исследования пациентов с рецидивирующим местно-распространенным или метастатическим MCC, которые не получали предыдущий системная терапия заболевания показала 56 процентов цель Скорость отклика (ОРР). 

Еще в 2023 году в Барселоне открылся FDA выдано ускоренное разрешение на ретифанлимаб-dlwr, также PD-1 ингибитор, в качестве лечения взрослые с метастатический или рецидивирующий локально прогрессирующийd MCC. Это сБезопасность и эффективность были основаны на данных исследования POD1UM-201, в котором оценивали лечение взрослых с метастатическим или рецидивирующим местно-распространенным MCC, которые ранее не получали системную терапию по поводу этого заболевания.. У этих пациентов показатель ЧОО составил 52 процента. 

Раньше я чувствовал себя безнадежным для пациентов с метастатическим MCC. Теперь это явно не безнадежно.

В: Есть ли какой-то предпочтительный порядок, в котором следует проводить лечение сейчас? Должны ли вы сначала назначить химиотерапию или облучение, прежде чем использовать одну из терапий блокады контрольных точек? 

Ответ: До недавнего времени химиотерапия была терапией первой линии. Но если вы лечите запущенную MCC ингибитором контрольной точки перед химиотерапией, около 60 процентов пациентов реагируют. Если вы подождете, пока пациент не пройдет один курс химиотерапии, окажется, что около 40 процентов пациентов реагируют. И после двух или более курсов химиотерапии около 20 процентов пациентов реагируют. Таким образом, обычно правильным подходом в настоящее время кажется использование иммуностимулирующего препарата, а затем принятие решения о том, что делать дальше, в зависимости от реакции. У некоторых пациентов будет полный ответ с полной ремиссией заболевания. Опухоли некоторых пациентов частично реагируют, часто уменьшаясь на 70 процентов в объеме опухоли, что по-прежнему является основным ответом. Многие из этих пациентов в конечном итоге имеют низкий уровень заболевания, который никак не влияет на их здоровье. У одной женщины, которую я недавно лечила, наблюдался частичный ответ в течение года, затем он сменился полным ответом. Но обычно, если препарат подействует, ответ наступает быстро (в течение 1-2 месяцев), и большинство ответов длятся более года. Однако мы не уверены, что произойдет, когда препарат будет остановлен.

Поскольку авелумаб в настоящее время одобрен FDA для MCC, который ранее лечился или не лечился химиотерапией, теперь он предпочтительно используется в качестве терапии первой линии для метастатического MCC, в то время как химиотерапия в большинстве случаев не предпочтительна. Текущие данные свидетельствуют о том, что иммунная терапия работает лучше, если проводится до химиотерапии, которая имеет тенденцию подавлять иммунную систему и делает опухоли более устойчивыми к различным видам лечения.

Хотя химиотерапия больше не является обычным лечением на передовой, в некоторых случаях лучевая терапия может быть использована с большим успехом на ранних стадиях игры. Он может прекрасно сочетаться с иммунотерапией. Иммунная система лучше справляется с устранением небольших опухолей, чем крупных, а радиация может эффективно уменьшать опухоли. Если ответ на иммунную терапию неполный, отдельные не реагирующие очаги иногда можно лечить небольшим количеством лучевой терапии, чтобы облегчить работу иммунной системы.

В: А как насчет других одобренных FDA препаратов для блокады контрольных точек при меланоме, ниволумаба (Опдиво®) и комбинации ипилимумаб (Ервой®)-ниволумаб? Их тоже судят за MCC?

О: Доступных данных о том, как комбинация «ипи-ниво» работает в MCC, становится все больше. Его основное применение было для пациентов, которые не реагируют на один иммуностимулирующий агент (авелумаб или пембролизумаб). Для таких «рефрактерных» пациентов комбинация ипи-ниво может помочь примерно в 20–30% случаев. Напротив, ипи-ниво обычно первоначально не используется, потому что приблизительный ~ 60-процентный показатель ответа для монотерапии пембролизумабом или авелумабом довольно высок, и хорошо известно, что включение ипилимумаба (Ервой) в иммунную терапию приводит к значительным побочным эффектам по сравнению с одним ПД. -1 препарат пути (например, авелумаб или пембролизумаб).

В: Что произойдет дальше, если ни один из первоначальных методов лечения контрольных точек не сработает?

Ответ: Это огромная область интересов и исследований. Как отмечалось выше, комбинация «ипи-ниво» может помочь примерно в 20-30% случаев MCC, которые не реагируют на терапию одной иммунной контрольной точкой. Также возможно, что местные инъекции иммуностимулирующей терапии могут сочетаться с системными препаратами, такими как иммунотерапия. Другие изучаемые подходы включают в себя предоставление пациентам генетически оптимизированных Т-клеток-киллеров, специфичных для рака, подобных клеткам CAR-T, которые доказали свою эффективность при некоторых видах рака крови.

В: Вы сказали, что ожидаете, что около половины пациентов хорошо справятся с блокадой контрольно-пропускных пунктов. Это говорит о том, что около половины не будет. Поскольку это дорогостоящее лечение с некоторыми потенциально серьезными побочными эффектами, есть ли какой-либо способ узнать заранее, какие пациенты получат пользу, чтобы вы могли начать прогнозируемое отсутствие ответа с более эффективного лечения?

О: Хотя более половины пациентов реагируют, примерно у 40 процентов пациентов рак продолжает прогрессировать, как если бы вы вообще не лечились. Мы и многие другие очень усердно работаем над решением этой проблемы, и я рад сообщить, что после более чем пяти лет работы в этой области достигнут прогресс. Похоже, что пациенты, у которых в крови имеется большое количество ракоспецифических Т-клеток, гораздо чаще реагируют на ингибиторы контрольных точек, чем те, у кого их нет. Удивительно, но количество ракоспецифических Т-клеток в опухолях не предсказывает реакцию. Если использовать аналогию с военным сражением, оказывается, что количество эффективных войск, доступных в качестве подкрепления (в крови), имеет решающее значение для победы в войне. Напротив, количество, которое мы находим на поле боя (в опухоли), не имеет значения. Эти результаты предполагают, что если мы сможем увеличить количество раковых Т-клеток, доступных пациенту, мы сможем помочь ему лучше бороться с раком.

Вопрос: Как быть после курса лечения? Есть ли способ заранее узнать, начинает ли рак возвращаться? 

Ответ: Мы добились впечатляющих успехов в этой области. Наша команда разработала анализ крови, который ищет в крови определенные антитела к полиомавирусу клеток Меркеля, чтобы мы могли обнаружить любые рецидивы на ранней стадии, когда опухоль будет более эффективно лечиться (см. www.merkelcell.org/sero).

В 2008 году Патрик С. Мур, доктор медицины, и Юань Чанг, доктор медицины, обнаружили, что большинство карцином из клеток Меркеля частично вызваны вирусом. (Солнечный свет также часто играет роль.) Мы находим этот полиомавирус клеток Меркеля примерно в 80 процентах опухолей MCC. Когда этот вирус заражает клетки, он вырабатывает онкопротеины (белки, способствующие развитию рака), которые могут привести к неконтролируемому росту клеток. Мы делаем анализ крови через разные промежутки времени, начиная с момента постановки диагноза, и если количество антител к этим белкам полиомавируса когда-либо увеличивается, это однозначно указывает на то, что у пациента рецидив.

Теперь мы регулярно используем этот тест, потому что он очень помогает в ведении пациентов с течением времени. Около половины пациентов не вырабатывают какие-либо из этих антител, и на самом деле у них риск рецидива MCC примерно на 40 процентов выше, чем у тех, у кого вырабатываются антитела, поэтому мы знаем, что нам нужно внимательно следить за ними с помощью других подходов. Для пациентов, которые вырабатывают антитела, это относительно просто: если рак не возвращается, антитела быстро падают, и в большинстве случаев их невозможно обнаружить через год после лечения. Если MCC возвращается, антитела повышаются. Это дает нам большие шансы обнаружить рецидивы на ранней стадии, когда они чрезвычайно поддаются лечению: лечение винограда вместо грейпфрута (с точки зрения размера рака) имеет большое значение. А в случае с пациентом, у которого антитела продолжают падать, анализ крови дает нам большую уверенность в том, что рак не рецидивирует, поэтому мы можем пропустить или сократить использование дорогостоящих методов визуализации.

С 2022 года мы участвуем в разработке еще одного теста, который обнаруживает фрагменты ДНК рака, которые плавают в крови. Это называется тестом на «циркулирующую ДНК опухоли». Он использовался для лечения рака, включая рак молочной железы и толстой кишки. Похоже, что это особенно хорошо работает для MCC. Главное преимущество этого теста в том, что он работает даже у пациентов, у которых не вырабатываются антитела к вирусу Меркеля. Таким образом, практически все пациенты с MCC должны пройти анализ крови, который обычно является более точным и чувствительным, чем сканирование тела.

В: После того, как вы вылечили пациентов с MCC, как вы решаете, как часто их посещать и насколько высок риск рецидива рака?

О: В апреле 2022 г. мы недавно сообщили что общий риск рецидива MCC составляет 40 процентов; это значительно более высокий показатель, чем у более распространенных видов рака кожи. Кроме того, ясно, что стадия рака пациента при поступлении и другие факторы риска сильно влияют на их собственный риск рецидива MCC. Эти факторы включают подавление иммунитета, мужской пол и пожилой возраст, все из которых увеличивают риск рецидива. Учитывая, что 95 процентов рецидивов происходят в первые три года после постановки диагноза, время, прошедшее с момента постановки диагноза, является очень важным фактором, определяющим оставшийся шанс пациента на то, что их MCC все еще будет рецидивировать. Это, в свою очередь, очень полезно для определения того, насколько агрессивно следует наблюдать за пациентами.

Мы создали онлайн-калькулятор риска. который принимает во внимание эти различные факторы. Он доступен через www.merkelcell.org/recur.

В нашей повседневной практике это оказалось невероятно полезным. Например, когда пациенты посещают вас для последующего наблюдения в течение одного года, теперь можно сообщить им, насколько велик «остаточный» риск заболевания у них по сравнению с их шансами на момент начала наблюдения.

В общем, мы сейчас считаем, что нам не нужно так пристально наблюдать за пациентами в течение стольких лет, как раньше. MCC не похож на меланому, которая часто рецидивирует через пять или 10 лет после постановки диагноза. При МСС, если она и возвращается, то обычно в течение двух-трех лет. Таким образом, теперь мы думаем, что интенсивное последующее наблюдение в течение двух или трех лет обычно является подходящим, с заметно менее агрессивным графиком примерно до пяти лет.

В: Есть ли какие-либо другие новые формы лечения?

О: Иммунотерапия блокадой контрольных точек изменила правила игры, и никакие другие тестируемые методы лечения еще не дали такого результата. Однако в сочетании с терапией контрольных точек мы теперь используем собственные Т-клетки пациентов для борьбы с раком. В некоторых случаях мы «перепрограммируем» клетки пациента на атаку рака, распознавая вирус. В других случаях мы находим и размножаем их собственные Т-клетки, специфичные для вируса Меркеля. Это может стимулировать иммунную систему, и сочетание этой терапии с терапией блокады контрольных точек может быть более эффективным, чем любой подход по отдельности.

Мы также рассматриваем возможность сочетания некоторых внутриочаговых терапий с терапией блокады контрольных точек. В небольших исследованиях MCC они часто уменьшали или устраняли инъецированные опухоли и уменьшали некоторые другие опухоли по всему телу. Исследования продолжаются, но кажется вероятным, что некоторые такие «местные» иммуностимуляторы, вводимые вместе с агентами контрольных точек, помогут добиться более высоких показателей ответа, чем агенты контрольных точек, вводимые сами по себе.

Опубликовано 7 ноября 2016 г. Обновлено 21 сентября 2022 г.