作者：马克·泰奇
随着FDA批准纳武利尤单抗（Opdivo® ，此前获批用于治疗IV期黑色素瘤）用于治疗III期黑色素瘤，我们已进入免疫疗法革命的下一个重要阶段。世界上大多数顶尖专家认为，这场革命终有一天，很可能在十年内，将晚期（III期和IV期）黑色素瘤从一种致命疾病转变为一种慢性甚至可治愈的疾病。
在皮肤癌基金会担任作家、编辑和科学主任的这些年里，我有幸看到治疗晚期黑色素瘤的前景从零变为无限。 当我在 1990 年代初开始来到这里时，还没有一种有效的治疗晚期疾病的方法。 在接下来的几年里，FDA 批准了两种免疫疗法（通过增强免疫系统抵抗疾病的能力起作用的药物），干扰素 alfa-2b 用于高危、局部 II 期和 III 期患者，Interleukin-2 用于Ⅳ期患者。 干扰素在一段时间内阻止了黑色素瘤的复发，但最终并没有让患者活得更久。 白细胞介素确实让一些患者活得更久，但不是很多。
最后，一个突破
直到2011年，在FDA十多年未批准任何新药之后，这场变革才真正开始。那一年，两种截然不同的治疗方法——靶向治疗和免疫检查点阻断疗法——首次向IV期黑色素瘤发起进攻。首先，FDA批准了维莫非尼（Zelboraf®），该药靶向并关闭一种名为BRAF的缺陷致癌基因，这种基因存在于大约一半的黑色素瘤患者体内。同年晚些时候，FDA批准了伊匹木单抗（Yervoy® ），这是一种被称为免疫检查点阻断疗法的药物，因为它能阻断一种名为CTLA-4的关键检查点，该检查点会错误地向免疫系统（特别是T细胞）发出信号，阻止其攻击黑色素瘤。这些药物开始让原本只能存活几个月的患者多活几个月，通常能活两到三年，有时甚至更久。
自那以来的六年间，针对IV期黑色素瘤的新型靶向疗法和免疫疗法如雨后春笋般涌现，已有近十几种药物获得FDA批准。其中，免疫检查点阻断疗法纳武利尤单抗（Opdivo®）和帕博利珠单抗（Keytruda®）尤为引人注目，它们阻断的是另一种免疫检查点PD-1（程序性死亡受体1）。事实证明，它们的疗效甚至优于伊匹木单抗，且副作用更少。而目前看来，疗效最佳的疗法是伊匹木单抗和纳武利尤单抗的联合疗法（均由百时美施贵宝公司生产），尽管该疗法对某些患者的副作用可能比任何单一疗法都更为严重。幸运的是，医生们正在学习如何更早地发现和处理这些副作用。如今，大多数服用这些新药的患者比以往晚期黑色素瘤患者的生存期至少延长了两到三年，约20%的患者生存期超过五年，显然已经痊愈。
最新的 发展
2015 年，ipilimumab 被批准用于治疗 III 期黑色素瘤。 它被批准为辅助疗法，这意味着手术后的额外治疗旨在帮助降低癌症复发和扩散到全身的风险。 Ipilimumab 迅速成为 III 期患者的一线治疗（这意味着它被认为是最好的治疗方法，也是大多数患者最先尝试的治疗方法），因为它不仅比干扰素延迟复发的时间更长，而且比以前的任何患者都延长了更多患者的总生存期药品。
现在，就在过去几周，nivolumab 也被批准用于 III 期黑色素瘤的辅助治疗。 获得批准的研究主要表明，它比易普利姆玛延迟复发的时间更长，而且严重的不良反应要轻得多，这种不良反应可能会破坏治疗，有时甚至会导致死亡。 正在进行的研究现在次要关注总体生存率。
“迄今为止，只有 ipilimumab 证明了这一患者群体的总体生存 (OS) 获益，”Bristol-Myers Squibb 美国医学肿瘤学负责人 Awny Farajallah 医学博士说。 “但随着 nivolumab 的 OS 结果出现，这种情况可能会改变。”
展望未来
辅助疗法似乎是黑色素瘤治疗的下一件大事，未来几年可能会批准更多辅助疗法。 例如，nivolumab-ipilimumab 联合疗法作为辅助疗法的研究结果预计将于 2020 年底公布。为什么这些疗法如此重要？ 简单地说，您越早发现和治疗黑色素瘤，您长期生存和避免复发的机会就越大。 早期黑色素瘤患者的五年生存率估计为 99%，III 期患者的五年生存率为 63%，而 IV 期患者即使使用新药，五年生存率也仅为 20%。 如果你能在 III 期而不是 IV 期有效地攻击它，你阻止黑色素瘤感冒的机会就大得多。
“我们对辅助 nivolumab 的批准感到非常兴奋，”Farajallah 博士说。 “迄今为止，71% 至 85% 的 III 期患者会复发，这为我们提供了一个重要的额外选择来降低这些数字。” 他指出，在 18 个月的测试中，患者接受 nivolumab 的无复发时间延长了 66%，而接受 ipilimumab 的患者为 52%，而且危险的不良反应要少得多。
“辅助疗法是我们通过免疫肿瘤学推进癌症治疗的重要组成部分，最终目标是提供潜在的治愈方法，”Farajallah 博士说。
