试验和错误

照片由医学博士 Vivan Bucay 提供

对于被诊断患有晚期黑色素瘤的皮肤科医生 Vivian Bucay 来说，缓解的道路绝不是一条笔直的道路。 她通过迅速行动并利用当时可用的所有工具到达了那里。

洛林·格伦农 (Lorraine Glennon)由 Mark Teich 补充报道）

“我只是认为这是某种刺激，”医学博士维维安·布凯 (Vivian Bucay) 谈到白色残留物时说，早在 2006 年，她偶尔会注意到肚脐内或深色衣服上有白色残留物。 她很想耸耸肩。 除了轻微的脱皮外，她的皮肤上没有任何症状或明显的痕迹或肿块。 但作为一名在圣安东尼奥开展业务的皮肤科医生，当时 45 岁并且是三个女儿的母亲的 Bucay 博士接受过培训，可以检查任何稍微“时髦”的东西。 因此，更多的是出于“学术上的好奇心”，她请她的医生助理帮助对该区域进行常规刮削活检。

10 年 2006 月 XNUMX 日，检查组织的病理学家打电话给她，说活检显示 无色素性黑色素瘤，一种不常见的危险皮肤癌，缺乏大多数黑色素瘤特有的深色。 当她问病理学家他打电话给哪个病人时，布凯医生震惊地得知 她 是病人。 她想知道部分活检是否产生了假阳性。 但进一步的测试证实了诊断：虽然没有转移，但她的肿瘤（看不见，因为它深深地嵌入了她的肚脐）不仅没有色素沉着，而且很大（3.3 毫米）并且已经溃烂，使其扩散的风险很高。

她的外科医生切除了肿瘤和大片组织边缘，并进行了 前哨淋巴结活检 （SLNB）。 这是在癌症将扩散到的第一个或多个淋巴结上完成的。 如果它们没有癌细胞，通常其余的淋巴结也没有癌细胞，手术到此结束。 不幸的是，Bucay 医生的 SLNB 显示黑色素瘤，她被归类为 第三阶段.

她现在面临着接受完全淋巴结清扫术或 CLND（也称为根治性清扫术）的痛苦选择，在这种手术中，腹股沟中剩余的淋巴结将被切除，以消除该区域的任何癌症并防止其扩散. 这种手术有点毁容和致残，因为它会去除大片皮肤和组织以及淋巴结。 它还可能导致淋巴水肿等并发症，这是一种以过度积液和肿胀为特征的疾病。 但是 CLND 有一个更根本的问题：没有明确的证据证明它有效。 一方面，到手术完成时，显微镜下的黑色素瘤细胞可能已经无形地扩散，之后才被发现。

Bucay 医生的另一个选择是简单地“等着看”是否有任何剩余的淋巴结明显癌变。 然而，从气质和训练来看，布凯博士并不是一个“观望”的人。 在初步诊断后仅 20 天，她接受了腹股沟根治性切除术。 “我需要知道是否涉及一个以上的淋巴结，”她解释道。 “我觉得你能摆脱的癌症越多越好。”

在她的整个磨难过程中，她征求了朋友、家人和同事的建议和支持，尤其是她的心脏病专家丈夫、医学博士 Moises Bucay。 但也许支持积极治疗癌症的最雄辩的论据来自圣安东尼奥 START 癌症治疗中心的医学博士 Ronald Drengler，她现在将她的病例委托给了她的肿瘤学家。 Drengler 医生已经推荐了免疫疗法干扰素 alfa-2b，这是当时唯一被批准用于 II 期和 III 期黑色素瘤患者的治疗方法，作为她根治性切除术的“辅助”或附加疗法。 但是，当发现在手术中切除的 28 个淋巴结中有两个是癌性时，赌注提高了。

“我记得在根治性解剖后走下医院的二层看她的幻灯片，”Drengler 说。 “当我看到她的黑色素瘤生长和扩散的方式时，尽管她的天然免疫防御应该是堡垒，但我感到脊背发凉。 这种黑色素瘤是一个非常糟糕的演员。” 他意识到，单靠干扰素是不够的； 他们将需要寻找其他选择。

“Drengler 博士在解释这一切时，我问他，'你害怕我会死吗？'”Bucay 博士回忆道。 “他看着我的眼睛说，‘是的，我担心你会死。’ 我想直到那时我还没有完全理解它的严重性。 我告诉自己，‘这是 不能 你会怎么死的！'” 多年来，Bucay 医生一直不停地向她的病人宣讲要远离阳光并做好防晒工作——并实践她所宣扬的内容。 “我仍然这样做，”她说。 “这很重要，但在这里我患上了黑色素瘤 不能 暴露在阳光下。 具有讽刺意味的是太多了。”

一种有前途的疗法继续试验

由于官方指定为 IIIB 期癌症，Bucay 博士的 10 年生存机会约为 40%。 2006 年夏天，她在全国各地进行了彻底的解剖探索治疗方案后，度过了为期六周的恢复期。 作为一名全国知名的皮肤科医生和一对备受瞩目的医疗夫妇的一部分，她承认她有一些自己的病人很少有的优势。 其中包括跨医学界的广泛联系、快速接触医生和科学家以及快速获得测试结果。 另一方面，与普通患者不同的是，她了解得太多了，无法用错误的乐观来安慰自己：“作为一名皮肤科医生，我知道预测者，我遇到了所有坏人。 所以我一直担心我的女儿们。”

“在黑暗时期，”布凯博士回忆道，“我向我丈夫保证我不会死。 我向自己保证，我会在我女儿的婚礼上跳舞。”

她咨询的专家建议她从干扰素 alfa-2b 开始，但她可以参加任何符合条件的临床试验。 没有。 但时任德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心黑色素瘤医学肿瘤学主席的医学博士 Patrick Hwu 提到， 杰弗里·韦伯，医学博士，洛杉矶南加州大学诺里斯综合癌症中心的肿瘤学家，很快将启动一项针对高危黑色素瘤的令人兴奋的新药试验。

免疫学家研制的那种药物 James P. Allison 博士，当时在加州大学伯克利分校（他与日本免疫学家 Tasuku Honjo, MD, PhD 因这项突破性工作获得 2018 年诺贝尔生理学或医学奖），被称为 ipilimumab。 它预示着一种全新的治疗方法，称为检查点阻断疗法，之所以这样命名，是因为它们会阻断某些使免疫系统受到控制的蛋白质。 这些检查点控制抗病 T 细胞，以防止它们在没有疾病可寻时攻击身体本身。 由于黑色素瘤和其他癌细胞通常可以逃避免疫检测，因此 T 细胞不会攻击它们。 通过阻断其中一个免疫检查点，ipilimumab 释放了免疫系统的刹车，释放出大量 T 细胞来对抗癌症。

Bucay 医生报名参加了试验，但她不愿意在等待试验何时以及是否开始的通知时耽误治疗。 因此，她开始了干扰素治疗，包括为期 11 周的每日高剂量静脉内治疗，然后是 XNUMX 个月的家庭注射。 当她得知 ipilimumab 试验即将启动时，她已经完成了 IV 治疗并进行了家庭注射两个月。

她立即​​停止了注射，并于 2006 年 XNUMX 月开始每两周往返于德克萨斯州和洛杉矶，以进行检查点封锁疗法的临床试验。 出乎她的意料，她感觉很好，除了全身出现皮疹外没有任何症状。 韦伯博士称其为“良好的皮疹”，她解释说，因为它与对治疗的积极反应有关。 “我正常工作，正忙着筹备我女儿的成年礼。”

克服一切困难

2007 年 70 月上旬，在完成她的第二剂易普利姆玛（总共七剂）后，Bucay 医生庆祝了她婆婆的 15 岁生日。 她感觉很好，有理由乐观，期待着几周后的成年礼。 利用她练习中罕见的下雪天，她决定完成一些试验所需的扫描。 她回忆说：“差不多 XNUMX 分钟后，医生打来电话说，'嗨，你感觉怎么样？' 我说，'真的很好。 她问：“有咳嗽吗？” 没有. “发烧了吗？” 没有. “有呼吸急促吗？ 减肥？ 我说，‘不，我仍然是唯一没有减肥的癌症患者。’”

Bucay 医生记得医生笑了，停顿了一下，然后说：“好吧，你的肺部都有双侧转移瘤。 它们看起来像雪球。” 对于 Bucay 医生来说，那一刻纯粹是似曾相识：“那是我第二次，在我最初诊断的那一天之后，我感到所有的血液都从我身上流了出来。”

这个消息是双重毁灭性的，因为这也意味着她“未通过”试验并将被退学。 然而她确信易普利姆玛有效。 她立即​​前往洛杉矶与韦伯博士商谈。 “在我的伪知识中，我开始合理化，”她说。 “我们如何确定这些是转移灶？ 皮疹是副作用，所以它们可能在我的肺部，这就是扫描结果亮起的原因。” 她几乎恳求 Weber 医生忽略扫描并让她继续治疗，但他和 Drengler 医生坚持进行活组织检查。 除了她的丈夫之外，Bucay 医生对所有人保密，在成年礼两天后进行了活组织检查。 “当我醒来时，我丈夫告诉我，这实际上是黑色素瘤。” 转移将她的癌症重新分类为 IV 期。 根据 FDA 的规定，她不再有资格参加临床试验。

Bucay 医生 10 年生存的机会现在约为 3%。 但她不能向绝望屈服。 “在黑暗时期，我向我丈夫保证我不会死，”她哽咽着说。 “我向自己保证，我会在我女儿的婚礼上跳舞。” 她又一次与 Drengler 博士进行了讨论，这次他和她的丈夫敦促她去拜访位于马里兰州贝塞斯达的国家癌症研究所外科主任、医学博士 Steven A. Rosenberg。 27 年 2007 月 XNUMX 日，Bucay 博士正在前往贝塞斯达的路上。

她和 Rosenberg 博士确定了两种治疗方案：白细胞介素 2 (IL-2) 免疫疗法，当时是 FDA 批准的唯一一种治疗 IV 期黑色素瘤的疗法，随后进行了另一项临床试验，该疗法采用一种称为自体 T 细胞转移的革命性免疫疗法技术治疗。 在这个仍处于实验阶段的过程中，T 细胞从患者体内提取，在实验室中进行基因强化和培养，然后大量返回患者体内。 只有在患者使用 IL-2 治疗失败后才能参加试验，但鉴于 IL-2 的成功率很低——只有 6% 使用它的患者进入缓解期——包括 Bucay 博士在内的所有医生都对此持高度评价希望它。 于是他们为临床试验制定了必要的计划。

白细胞介素 2 在 2007 到 XNUMX 天内通过静脉注射，可能会产生非常大的毒性作用，因此它是在圣安东尼奥卫理公会医院重症监护室的密切监督下进行的。 Bucay 医生在 XNUMX 年 XNUMX 月进行了两个周期为一周的周期，间隔一周，然后等了一个月才进行放射科医生的扫描和评估.

四月份的扫描终于带来了好消息：她的肺结节缩小了 60%。 虽然只是部分反应，但这足以保证第二个同样艰苦的 IL-2 疗程，然后是另一个长达一个月的等待游戏。 “在这段时间里，我没有一天不为完全响应者成为‘6% 俱乐部’的成员而祈祷，”Bucay 博士说。

1 年 2007 月 XNUMX 日，在完成 CT 扫描后，医生几乎立即带领 Bucay 医生、她的丈夫和她最好的朋友 Elizabeth Leyendecker（现在是她的办公室经理）进入放射科阅览室，并向他们展示了扫描结果。 她肺部的结节完全消失了。 她的身体里没有一丝癌症残留。 “我什至无法描述我的感受，”布凯博士回忆道。 “那是彻底的狂喜。”

作为“6% 俱乐部”的新成员，她从未参加过第二次临床试验。 截至 2020 年 14 月发稿时，她的诊断已经过去了 2017 年。 “我还在数，”她说。 “我确实在 2018 年我大女儿的婚礼上跳舞，并且是第一个在我孙子 XNUMX 年出生后立即抱他的人。”

奇迹的解剖

很容易得出结论，IL-2 在其他任何东西都不起作用时起作用。 这当然是可能的。 “一小部分患者确实对 IL-2 有完全反应，”Weber 博士说，他现在是纽约市纽约大学 Langone 的 Laura 和 Isaac Perlmutter 癌症中心的副主任。

但 Bucay 博士和 Drengler 博士认为，IL-2 只是治疗“鸡尾酒”的最后一个部分，尽管至关重要，这是一项多管齐下的努力，连续 13 个月不断增加 Bucay 博士的免疫反应并逐渐削弱直到战胜癌症。 即便如此，他们还是挑出了 ipilimumab 作为 此 她持久缓解的最关键因素。

“我一直认为药物有效，”她说。 她还推论说，当她服用易普利姆玛时，疾病不一定会进展，而是 裸露 通过它。 她解释说，通过启动一直处于休眠状态的免疫系统，这种药物基本上可以将那些看不见的癌细胞从隐藏处拉出来，以便她的 T 细胞可以攻击它们。

事实上，这就是现在已知的检查点封锁疗法的工作原理。 （Ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab 和组合现已获得 FDA 批准或正在研究作为不可切除和转移性黑色素瘤的治疗方法以及作为手术的补充疗法。）Bucay 博士在开发这些疗法的早期就接受了治疗，然而，研究人员已经尚未发现它们可能需要一段时间才能发挥作用，但即使在治疗结束后仍会继续增强患者的免疫系统。

“我们了解到易普利姆玛可能会有迟发反应，”Drengler 博士说。 “我们永远不会确切知道这对 Vivian 的结果有多重要，因为我们在肺活检呈阳性后改用白细胞介素。 但 ipilimumab 仍在她的系统中，毫无疑问，它增强了白细胞介素。”

也许对癌症治疗的未来最重要的是，所有这些疗法，就像干扰素 alfa-2B、白细胞介素-2 和之前的许多其他药物一样，都起源于临床试验——包括 Vivian Bucay “失败”的试验2006 年。当时谁会想到一种表面上不起作用的药物会有助于挽救她的生命？

 

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洛林·格伦农 是布鲁克林的作家和编辑。 她为在线和印刷出版物撰写有关健康、政治、书籍、个人理财、艺术和建筑的文章。