试验和错误

照片由医学博士 Vivan Bucay 提供

对于被诊断患有晚期黑色素瘤的皮肤科医生 Vivian Bucay 来说，缓解的道路绝不是一条笔直的道路。 她通过迅速行动并利用当时可用的所有工具到达了那里。

作者：洛林·格伦农（马克·泰希亦有贡献）

“我只是认为这是某种刺激，”医学博士维维安·布凯 (Vivian Bucay) 谈到白色残留物时说，早在 2006 年，她偶尔会注意到肚脐内或深色衣服上有白色残留物。 她很想耸耸肩。 除了轻微的脱皮外，她的皮肤上没有任何症状或明显的痕迹或肿块。 但作为一名在圣安东尼奥开展业务的皮肤科医生，当时 45 岁并且是三个女儿的母亲的 Bucay 博士接受过培训，可以检查任何稍微“时髦”的东西。 因此，更多的是出于“学术上的好奇心”，她请她的医生助理帮助对该区域进行常规刮削活检。

2006年5月10日，负责检查组织样本的病理学家打电话给她，告知活检结果显示为无色素性黑色素瘤，这是一种罕见的危险皮肤癌，缺乏大多数黑色素瘤特有的深色。当布凯医生询问病理学家是哪位病人时，得知自己就是那位病人，她感到非常震惊。她怀疑部分活检是否产生了假阳性结果。但进一步的检查证实了诊断：虽然她的肿瘤没有发生转移（由于肿瘤深埋在肚脐内，肉眼无法看到），但它不仅没有色素，而且体积较大（3.3毫米），并伴有溃疡，因此扩散的风险很高。

她的外科医生切除了肿瘤及周围大片组织，并进行了前哨淋巴结活检（SLNB）。这项检查针对的是癌症可能扩散到的第一个或几个淋巴结。如果这些淋巴结没有癌细胞，通常其余淋巴结也没有癌细胞，手术也就到此结束。不幸的是，布凯医生的SLNB结果显示她患有黑色素瘤，被诊断为III期。

她现在面临着接受完全淋巴结清扫术或 CLND（也称为根治性清扫术）的痛苦选择，在这种手术中，腹股沟中剩余的淋巴结将被切除，以消除该区域的任何癌症并防止其扩散. 这种手术有点毁容和致残，因为它会去除大片皮肤和组织以及淋巴结。 它还可能导致淋巴水肿等并发症，这是一种以过度积液和肿胀为特征的疾病。 但是 CLND 有一个更根本的问题：没有明确的证据证明它有效。 一方面，到手术完成时，显微镜下的黑色素瘤细胞可能已经无形地扩散，之后才被发现。

Bucay 医生的另一个选择是简单地“等着看”是否有任何剩余的淋巴结明显癌变。 然而，从气质和训练来看，布凯博士并不是一个“观望”的人。 在初步诊断后仅 20 天，她接受了腹股沟根治性切除术。 “我需要知道是否涉及一个以上的淋巴结，”她解释道。 “我觉得你能摆脱的癌症越多越好。”

在她的整个磨难过程中，她征求了朋友、家人和同事的建议和支持，尤其是她的心脏病专家丈夫、医学博士 Moises Bucay。 但也许支持积极治疗癌症的最雄辩的论据来自圣安东尼奥 START 癌症治疗中心的医学博士 Ronald Drengler，她现在将她的病例委托给了她的肿瘤学家。 Drengler 医生已经推荐了免疫疗法干扰素 alfa-2b，这是当时唯一被批准用于 II 期和 III 期黑色素瘤患者的治疗方法，作为她根治性切除术的“辅助”或附加疗法。 但是，当发现在手术中切除的 28 个淋巴结中有两个是癌性时，赌注提高了。

“我记得在根治性解剖后走下医院的二层看她的幻灯片，”Drengler 说。 “当我看到她的黑色素瘤生长和扩散的方式时，尽管她的天然免疫防御应该是堡垒，但我感到脊背发凉。 这种黑色素瘤是一个非常糟糕的演员。” 他意识到，单靠干扰素是不够的； 他们将需要寻找其他选择。

“德伦格勒医生解释这一切的时候，我问他：‘您怕我会死吗？’”布凯医生回忆道，“他看着我的眼睛说：‘是的，我怕你会死。’我想在那之前，我还没有完全意识到事情的严重性。我告诉自己：‘你不会这样死的！’”多年来，布凯医生一直不厌其烦地告诫她的病人要避免阳光直射，做好防晒措施——而且她自己也身体力行。“我现在仍然这样做，”她说，“这非常重要，但我却在完全晒不到太阳的地方得了黑色素瘤。这真是莫大的讽刺。”

一种有前途的疗法继续试验

由于官方指定为 IIIB 期癌症，Bucay 博士的 10 年生存机会约为 40%。 2006 年夏天，她在全国各地进行了彻底的解剖探索治疗方案后，度过了为期六周的恢复期。 作为一名全国知名的皮肤科医生和一对备受瞩目的医疗夫妇的一部分，她承认她有一些自己的病人很少有的优势。 其中包括跨医学界的广泛联系、快速接触医生和科学家以及快速获得测试结果。 另一方面，与普通患者不同的是，她了解得太多了，无法用错误的乐观来安慰自己：“作为一名皮肤科医生，我知道预测者，我遇到了所有坏人。 所以我一直担心我的女儿们。”

“在黑暗时期，”布凯博士回忆道，“我向我丈夫保证我不会死。 我向自己保证，我会在我女儿的婚礼上跳舞。”

她咨询的专家建议她先接受干扰素α-2b治疗，并参加任何符合条件的临床试验。但当时并没有这样的试验。不过，时任德克萨斯大学MD安德森癌症中心黑色素瘤内科主任的Patrick Hwu医生提到，洛杉矶南加州大学诺里斯综合癌症中心的肿瘤学家Jeffrey S. Weber医生即将启动一项针对高危黑色素瘤的新型药物试验。

这种由免疫学家詹姆斯·P·艾利森博士（James P. Allison, PhD ）研发的药物，当时就职于加州大学伯克利分校（他与日本免疫学家本庶佑博士共同荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰这项突破性研究），被命名为伊匹木单抗（ipilimumab）。它开创了一种全新的治疗模式，即免疫检查点阻断疗法。之所以称之为免疫检查点阻断疗法，是因为这类疗法能够阻断某些抑制免疫系统的蛋白质。这些检查点能够抑制T细胞的攻击，防止它们在没有疾病的情况下攻击自身。由于黑色素瘤和其他癌细胞通常能够逃避免疫系统的检测，T细胞通常不会攻击它们。伊匹木单抗通过阻断其中一个免疫检查点，解除免疫系统的抑制，释放出大量的T细胞来对抗癌症。

Bucay 医生报名参加了试验，但她不愿意在等待试验何时以及是否开始的通知时耽误治疗。 因此，她开始了干扰素治疗，包括为期 11 周的每日高剂量静脉内治疗，然后是 XNUMX 个月的家庭注射。 当她得知 ipilimumab 试验即将启动时，她已经完成了 IV 治疗并进行了家庭注射两个月。

她立即​​停止了注射，并于 2006 年 XNUMX 月开始每两周往返于德克萨斯州和洛杉矶，以进行检查点封锁疗法的临床试验。 出乎她的意料，她感觉很好，除了全身出现皮疹外没有任何症状。 韦伯博士称其为“良好的皮疹”，她解释说，因为它与对治疗的积极反应有关。 “我正常工作，正忙着筹备我女儿的成年礼。”

克服一切困难

2007年1月初，布凯医生完成了第二次伊匹木单抗治疗（总共七次），并为婆婆庆祝了70岁生日。她感觉很好，心情也格外乐观，期待着几周后的成人礼。诊所难得放了个雪假，她便决定去做一些临床试验所需的扫描检查。她回忆道：“大概过了15分钟，医生就打电话来说：‘你好，感觉怎么样？’我说：‘很好。’她问：‘咳嗽吗？’没有。‘发烧吗？’没有。‘呼吸急促吗？体重减轻了吗？’我说：‘没有，我还是癌症患者里唯一一个不瘦的。’”

Bucay 医生记得医生笑了，停顿了一下，然后说：“好吧，你的肺部都有双侧转移瘤。 它们看起来像雪球。” 对于 Bucay 医生来说，那一刻纯粹是似曾相识：“那是我第二次，在我最初诊断的那一天之后，我感到所有的血液都从我身上流了出来。”

这个消息是双重毁灭性的，因为这也意味着她“未通过”试验并将被退学。 然而她确信易普利姆玛有效。 她立即​​前往洛杉矶与韦伯博士商谈。 “在我的伪知识中，我开始合理化，”她说。 “我们如何确定这些是转移灶？ 皮疹是副作用，所以它们可能在我的肺部，这就是扫描结果亮起的原因。” 她几乎恳求 Weber 医生忽略扫描并让她继续治疗，但他和 Drengler 医生坚持进行活组织检查。 除了她的丈夫之外，Bucay 医生对所有人保密，在成年礼两天后进行了活组织检查。 “当我醒来时，我丈夫告诉我，这实际上是黑色素瘤。” 转移将她的癌症重新分类为 IV 期。 根据 FDA 的规定，她不再有资格参加临床试验。

Bucay 医生 10 年生存的机会现在约为 3%。 但她不能向绝望屈服。 “在黑暗时期，我向我丈夫保证我不会死，”她哽咽着说。 “我向自己保证，我会在我女儿的婚礼上跳舞。” 她又一次与 Drengler 博士进行了讨论，这次他和她的丈夫敦促她去拜访位于马里兰州贝塞斯达的国家癌症研究所外科主任、医学博士 Steven A. Rosenberg。 27 年 2007 月 XNUMX 日，Bucay 博士正在前往贝塞斯达的路上。

她和 Rosenberg 博士确定了两种治疗方案：白细胞介素 2 (IL-2) 免疫疗法，当时是 FDA 批准的唯一一种治疗 IV 期黑色素瘤的疗法，随后进行了另一项临床试验，该疗法采用一种称为自体 T 细胞转移的革命性免疫疗法技术治疗。 在这个仍处于实验阶段的过程中，T 细胞从患者体内提取，在实验室中进行基因强化和培养，然后大量返回患者体内。 只有在患者使用 IL-2 治疗失败后才能参加试验，但鉴于 IL-2 的成功率很低——只有 6% 使用它的患者进入缓解期——包括 Bucay 博士在内的所有医生都对此持高度评价希望它。 于是他们为临床试验制定了必要的计划。

白细胞介素 2 在 2007 到 XNUMX 天内通过静脉注射，可能会产生非常大的毒性作用，因此它是在圣安东尼奥卫理公会医院重症监护室的密切监督下进行的。 Bucay 医生在 XNUMX 年 XNUMX 月进行了两个周期为一周的周期，间隔一周，然后等了一个月才进行放射科医生的扫描和评估.

四月份的扫描终于带来了好消息：她的肺结节缩小了 60%。 虽然只是部分反应，但这足以保证第二个同样艰苦的 IL-2 疗程，然后是另一个长达一个月的等待游戏。 “在这段时间里，我没有一天不为完全响应者成为‘6% 俱乐部’的成员而祈祷，”Bucay 博士说。

1 年 2007 月 XNUMX 日，在完成 CT 扫描后，医生几乎立即带领 Bucay 医生、她的丈夫和她最好的朋友 Elizabeth Leyendecker（现在是她的办公室经理）进入放射科阅览室，并向他们展示了扫描结果。 她肺部的结节完全消失了。 她的身体里没有一丝癌症残留。 “我什至无法描述我的感受，”布凯博士回忆道。 “那是彻底的狂喜。”

作为“6% 俱乐部”的新成员，她从未参加过第二次临床试验。 截至 2020 年 14 月发稿时，她的诊断已经过去了 2017 年。 “我还在数，”她说。 “我确实在 2018 年我大女儿的婚礼上跳舞，并且是第一个在我孙子 XNUMX 年出生后立即抱他的人。”

奇迹的解剖

很容易得出结论，IL-2 在其他任何东西都不起作用时起作用。 这当然是可能的。 “一小部分患者确实对 IL-2 有完全反应，”Weber 博士说，他现在是纽约市纽约大学 Langone 的 Laura 和 Isaac Perlmutter 癌症中心的副主任。

但布凯医生和德伦格勒医生认为，IL-2 只是治疗“鸡尾酒疗法”中最后也是至关重要的一部分。这项多管齐下的治疗方案持续了13个月，不断增强布凯医生的免疫反应，并逐步削弱癌细胞，最终将其消灭。即便如此，他们仍然认为伊匹木单抗是她病情长期缓解的最关键因素。

“我一直觉得这种药有效，”她说。她还推测，她的病情并非一定在服用伊匹木单抗期间恶化，而是这种药物使癌细胞暴露出来。她解释说，这种药物通过激活原本处于休眠状态的免疫系统，有效地将那些看不见的癌细胞从藏身之处引了出来，从而使她的T细胞能够攻击它们。

事实上，这就是现在已知的检查点封锁疗法的工作原理。 （Ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab 和组合现已获得 FDA 批准或正在研究作为不可切除和转移性黑色素瘤的治疗方法以及作为手术的补充疗法。）Bucay 博士在开发这些疗法的早期就接受了治疗，然而，研究人员已经尚未发现它们可能需要一段时间才能发挥作用，但即使在治疗结束后仍会继续增强患者的免疫系统。

“我们了解到易普利姆玛可能会有迟发反应，”Drengler 博士说。 “我们永远不会确切知道这对 Vivian 的结果有多重要，因为我们在肺活检呈阳性后改用白细胞介素。 但 ipilimumab 仍在她的系统中，毫无疑问，它增强了白细胞介素。”

也许对癌症治疗的未来最重要的是，所有这些疗法，就像干扰素 alfa-2B、白细胞介素-2 和之前的许多其他药物一样，都起源于临床试验——包括 Vivian Bucay “失败”的试验2006 年。当时谁会想到一种表面上不起作用的药物会有助于挽救她的生命？

 

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洛林·格伦农是一位居住在布鲁克林的作家和编辑。她为线上和纸质出版物撰写有关健康、政治、书籍、个人理财、艺术和建筑的文章。