黑色素瘤先驅：Lynne M. Schuchter 醫學博士在 2024 年 ASCO 年會上的演講中，向「所有因癌症而失去的人們致敬。我們將繼續戰鬥。」照片來源：Julie Bain
如果您正在尋找一些好消息，您可以在對抗晚期皮膚癌的鬥爭中找到它——而黑色素瘤已經引領了這一潮流。在過去的 15 年裡，轉移性黑色素瘤已經從可能的致命疾病變成了一種通常可以治癒的疾病。
2024年6月，即將卸任的美國臨床腫瘤學會（ASCO）主席林恩·M·舒赫特醫學博士在芝加哥舉行的ASCO年會上發表了感人至深的致辭：「35多年來，我一直專注於黑色素瘤的治療，這種癌症曾被認為無藥可救。
「即便如此，」賓州大學醫學院塔拉·米勒醫學中心主任舒克特博士繼續說道，「新興科學的線索表明了免疫療法和靶向療法的潛在威力。事實上，幾十年來，實驗室和臨床研究人員逐漸將這項充滿希望的科學轉化為新的、強大的療法，將曾經的治療荒漠變成了黑色素瘤患者治療的熱帶雨林。」
然後她展示了一張幻燈片，上面是她的二十多位病人，他們都曾患有IV期黑色素瘤，有些甚至出現了腦轉移。現在他們都已經擺脫黑色素瘤，停止了治療，有些甚至在十年後仍然如此。這就是進步！
當然，還有很多工作要做。雖然黑色素瘤如果能在原位（即擴散之前）發現，通常可以透過手術根除，但它仍然是三種最常見皮膚癌中最危險的一種，每年在美國造成超過8,000人死亡。這是因為美國每年確診的100,000萬例病例中，約有一半已經處於侵襲性階段，這意味著癌細胞已經穿透了皮膚表層以下。治療這類黑色素瘤更複雜，成功率也更低。但是，為了了解我們在對抗這種常常致命的疾病的鬥爭中還有多長的路要走，了解我們是如何走到今天的至關重要。
一場正在展開的革命
黑色素瘤的防治始於2011年，當時FDA批准了伊匹木單抗－首個被譽為免疫檢查點抑制劑的新型藥物。這類免疫療法透過阻斷T細胞（免疫系統的「機器人警察」）上的分子「關閉」開關發揮作用，使T細胞能夠轉變為無情的腫瘤細胞殺手。
伊匹木單抗實現了以往任何藥物都無法企及的成就：它顯著延長了晚期黑色素瘤患者的中位存活期，從6個月延長至11個月。更重要的是，近四分之一的患者生存期達到三年或更久——其中大多數患者的生存期超過十年。該藥物的副作用雖然有時較為嚴重，但總體而言是可以耐受的。隨著另外兩種免疫檢查點抑制劑——帕博利珠單抗和納武利尤單抗——獲準用於治療疾病，患者的存活數據持續改善。
坦帕市 H. Lee Moffitt 癌症中心和研究所皮膚腫瘤科主任 Vernon Sondak 醫學博士說：「如果你在 2000 年 2001 月被診斷出患有 IV 期黑色素瘤，那麼你很可能活不到 2010 年。」就在5年，你存活五年的機率還只有50%。而如今，如果你正在服用檢查點抑制劑，你活到五年的機率就高達XNUMX%。這就是所謂的「變革性」吧。
另一個例子：前總統吉米卡特於去年 12 月去世，享年 100 歲，而九年前，彭布羅（它的暱稱）救了他的命。
然而，黑色素瘤治療的改變並未止步於這些藥物。在伊匹木單抗問世的同一年，FDA批准了維莫非尼，這是首個用於治療晚期黑色素瘤的「標靶」藥物。標靶療法透過阻斷由特定基因突變驅動的癌症生長來發揮作用——維莫非尼靶向BRAF基因突變；而其後續藥物則針對MEK和c-KIT等基因突變。這種作用機制限制了其應用範圍：它們僅對特定類型的癌症有效，而且隨著癌細胞對藥物產生抗藥性，療效往往會逐漸喪失。然而，它們在幾個重要方面增強了對抗黑色素瘤的武器庫。
首先，標靶藥物有時可在手術後直接治癒黑色素瘤，並且對於一部分因各種原因不適合接受免疫檢查點抑制劑治療的患者，至少可以適度延長其生命。其次，標靶藥物可以與其他療法合併使用，使雙方都受益。例如，將兩種標靶療法合併使用——例如BRAF抑制劑和MEK抑制劑——通常可以提高療效，同時減少攜帶相關基因突變患者的副作用。最近發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的一項研究發現，在接受免疫檢查點抑制劑和BRAF抑制劑治療的患者中，60%的患者在五年後仍然存活。
2015年，FDA核准了另一種精準導引的晚期黑色素瘤治療藥物：talimogene laherparepvec（T-VEC），這是首個溶瘤免疫療法。該療法首先對病毒進行基因改造，使其能夠感染並摧毀癌細胞，然後將病毒注射到實體瘤中。隨著腫瘤縮小，病毒會釋放化學物質，刺激患者的免疫系統攻擊全身的轉移病灶。雖然T-VEC單獨使用時療效不如免疫檢查點抑制劑，但與免疫檢查點抑制劑合併使用時可增強其療效。
在過去突破的基礎上再接再厲
然而，許多接受免疫療法的患者並沒有反應，或者可能隨著時間的推移而失去反應。目前，針對幾種常見的導致黑色素瘤的基因突變，尚無標靶藥物。為了進一步推動這一進程，研究人員正在這些領域開發新藥，同時以多種組合測試新藥和舊藥。 「我們在問，如何才能最好地使用這些藥物？」桑達克博士說。 “正確的組合和正確的順序是什麼？”
這些研究有的旨在擴大此類療法的患者群體；有的旨在提高療效；還有的旨在改善其易用性或通用性。例如，2025年初，FDA批准了免疫檢查點抑制劑納武利尤單抗和阿特珠單抗的注射劑型，這兩種藥物先前只能透過靜脈輸注給藥。注射劑給藥速度更快（約5分鐘，而靜脈輸注需要30至60分鐘），且患者無需前往專門的診所。
然後是 RP1，一種正在開發的實驗性溶瘤免疫療法。與其前身 T-VEC 一樣，它使用改良的皰疹病毒來攻擊癌細胞。但與只能用於透過皮膚容易接觸的腫瘤或淋巴結的老藥不同，RP1 可以注射到肝臟或肺等內臟器官——轉移性黑色素瘤的常見腫瘤部位。
臨床試驗的初步結果表明，RP1 與 nivolumab 聯合使用可顯著延長許多標準療法無效的患者的生存期。 FDA 於 2024 年 XNUMX 月授予該藥物令人垂涎的突破性療法稱號。
開啟個人化醫療的前景
隨著現有療法的改進，黑色素瘤治療領域也正在進行更徹底的變革。如果自 2011 年以來的趨勢是朝著越來越個人化的方法發展，那麼這些技術就代表著一個巨大的飛躍。
例如，去年，FDA批准了首個用於治療黑色素瘤的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法——lifileucel，這是一種由美國國家癌症研究所研究人員開發的「活體藥物」。在這種免疫療法中，醫生會採集患者的腫瘤組織，並分離出已滲透到腫瘤中的T細胞。然後，在實驗室中培養數十億個這樣的TIL。在進行化療以清除患者體內其他可能抑制免疫反應的免疫細胞後，將TIL重新輸注回血液，這些TIL會在血液中開始攻擊癌細胞。
TIL 療法利用 T 細胞的免疫記憶，這些 T 細胞知道如何繞過特定腫瘤的防禦，並能辨識出患者惡性腫瘤特有的分子標靶。而且由於 TIL 來自該人的身體，因此脫靶效應的風險很低。該療法可以幫助許多對標準療法沒有反應的患者，其療效與檢查點抑制劑相當甚至更好。
另一種具有變革潛力的技術是對舊免疫療法進行個人化改造：疫苗。長期以來，科學家一直在努力將這種武器應用於抗癌戰爭，但收效甚微。但在 2023 年，紐約大學朗格尼醫學中心珀爾馬特癌症中心的研究人員報告了一項突破性發現：針對個別癌症表達蛋白的 mRNA 疫苗與派姆單抗聯合使用，在預防 100 多名接受過手術的黑色素瘤患者復發方面，其效果幾乎是單獨使用派姆單抗的兩倍。從那時起，這種疫苗和其他疫苗/檢查點抑制劑組合已進入後期臨床試驗，一種或多種組合可能會在未來幾年內獲得批准。
研究人員也正在進行個人化測試，旨在預測哪些患者對哪種治療方法的反應最好——以及何時反應最好。例如，許多兩階段療法的關鍵問題是應該首先使用組合中的哪一部分。例如，根據具體情況，一種藥物作為新輔助療法或輔助療法（即在手術切除原發性腫瘤之前或之後）可能會更有效。然而，不同的患者在治療的不同階段可能對不同的方法有更好的反應。
Sondak 博士指出：「我們總是根據生理上的微小差異來決定是否進行手術，例如黑色素瘤厚度的 0.1 毫米差異。」「下一步是根據患者及其癌症的遺傳和分子特徵做出決定。」目前市售的基因檢測面板已經可以提供黑色素瘤擴散或復發風險的數據，預計在未來幾年內能夠提出使用標靶藥物之外的治療途徑。
驚嘆今天的奇蹟
無論未來黑色素瘤的治療將會如何，我們在短短十五年內的進步是令人震驚的。最近，Sondak 醫生治療了一名患者，該患者的皮膚病變在手術切除後被發現在哨兵淋巴結中存在黑色素瘤細胞。當患者的黑色素瘤在附近的淋巴結中復發時，研究小組開始對他使用檢查點抑制劑。然後，他們透過 CT 掃描（檢測可能顯示腫瘤生長的腫脹）和 PET 掃描（檢測異常細胞活動）監測節點及其鄰近節點。
「服用幾次之後，治療似乎沒有效果，」Sondak 博士回憶道。 「有一個淋巴結稍微大了一點。PET掃描結果也顯示有熱點。」當他切除可疑淋巴結時，它們腫脹、發黑的外觀使他確信它們是癌症。但病理學家確定其中的腫瘤已死亡 95%。令所有人驚訝的是，病人的長期生存前景從慘淡變為極佳。
「如今，多虧了這些療法，我每週都會看到幾次這樣的病例，」桑達克博士說。 “我每次都驚嘆不已。”
肯尼斯·米勒是一位居住在紐約州北部的記者。您可以在他的文章中了解晚期非黑色素瘤皮膚癌患者的類似突破性進展（點擊此處閱讀）。
