黑色素瘤先驅：Lynne M. Schuchter 醫學博士在 2024 年 ASCO 年會上的演講中，向「所有因癌症而失去的人們致敬。我們將繼續戰鬥。」照片來源：Julie Bain
如果您正在尋找一些好消息，您可以在對抗晚期皮膚癌的鬥爭中找到它——而黑色素瘤已經引領了這一潮流。在過去的 15 年裡，轉移性黑色素瘤已經從可能的致命疾病變成了一種通常可以治癒的疾病。
2024 年 35 月，即將卸任的美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 主席 Lynn M. Schuchter 醫學博士在芝加哥舉行的該協會會議上發表了感人肺腑的演講：「XNUMX 多年來，我一直專注於 黑色素瘤這是一種曾經被認為是無藥可救的癌症。事實上，當我開始我的研究金時，人們經常問我為什麼選擇黑色素瘤。除了手術之外沒有其他治療方法。結果令人沮喪。在早期，我基本上是一名臨終關懷醫生。
「即便如此，」賓州大學醫學院塔拉·米勒醫學中心主任舒克特博士繼續說道，「新興科學的線索表明了免疫療法和靶向療法的潛在威力。事實上，幾十年來，實驗室和臨床研究人員逐漸將這項充滿希望的科學轉化為新的、強大的療法，將曾經的治療荒漠變成了黑色素瘤患者治療的熱帶雨林。」
然後她展示了一張幻燈片，上面有二十幾位病人，他們都曾 IV期黑色素瘤， 有些甚至出現腦轉移。現在，他們的黑色素瘤都消失了，不再接受治療，有些人甚至已經停止了治療十年。這就是進步！
當然，還有很多工作要做。儘管如果在原位發現黑色素瘤（即擴散之前），通常可以透過手術根除，但它仍然是三種最常見皮膚癌中最危險的一種，每年在美國導致超過 8,000 人死亡。這是因為在美國每年診斷出的 100,000 萬例病例中，約有一半已經處於侵襲性階段，這意味著它們已經滲透到皮膚的最外層。 這些黑色素瘤的治療 更加複雜，成功的可能性更小。但要了解我們在對抗這種往往致命的疾病方面還有多遠的路要走，了解我們是如何走到今天的這一步會有所幫助。
一場正在展開的革命
黑色素瘤的治療始於 2011 年，當時 FDA 批准 伊匹單抗 — 一類新藥中的第一個，稱為 檢查點抑製劑。這些免疫療法透過阻斷T細胞（免疫系統的機器警察）上的分子「關閉」開關來發揮作用，使它們變成腫瘤細胞的無情殺手。
伊匹單抗實現了以往任何藥物都無法實現的成果：它顯著延長了晚期黑色素瘤患者的平均存活期，從 11 個月延長至 XNUMX 個月。此外，近四分之一的患者存活期達到 XNUMX 年或更長時間，其中大多數存活期超過 XNUMX 年。這種藥物的副作用雖然有時很嚴重，但一般來說是可以忍受的。隨著另外兩種檢查點抑制劑獲準用於治療該疾病， pembrolizumab 尼武單抗，數字持續改善。
坦帕市 H. Lee Moffitt 癌症中心和研究所皮膚腫瘤科主任 Vernon Sondak 醫學博士說：「如果你在 2000 年 2001 月被診斷出患有 IV 期黑色素瘤，那麼你很可能活不到 2010 年。」就在5年，你存活五年的機率還只有50%。而如今，如果你正在服用檢查點抑制劑，你活到五年的機率就高達XNUMX%。這就是所謂的「變革性」吧。
另一個例子：前總統 吉米·卡特去世 去年 100 月，他享年 XNUMX 歲，九年前，彭布羅（該藥物的暱稱）挽救了他的生命。
然而黑色素瘤治療的改變並沒有隨著這些藥物而停止。伊匹單抗問世的同一年，FDA 批准 威羅非尼，首個針對晚期黑色素瘤的「標靶」藥物。標靶治療可以阻止由特定突變引起的癌症的生長——對於維莫非尼來說，該突變發生在名為 BRAF 的基因中；其後繼者包括 MEK 和 c-KIT 等基因。這種作用方式限制了它們的應用範圍：它們只對這些癌症有效，隨著癌症對藥物的適應，它們往往會停止起作用。然而，它們透過幾個重要方式增強了對抗黑色素瘤的武器。
首先，有時，手術後使用標靶藥物可以徹底治癒黑色素瘤，並且對於因各種原因不適合使用檢查點抑制劑的一小部分患者，標靶藥物可以至少稍微延長其生命。其次，它們可以與其他治療方法結合，使雙方受益。將兩種標靶療法（例如 BRAF 抑制劑與 MEK 抑制劑）結合起來，通常可以提高療效，同時減少癌症相關突變患者的副作用。在接受檢查點抑制劑和 BRAF 抑制劑治療的患者中，最近發表在 新英格蘭醫學雜誌 發現，60% 的患者在五年內仍存活。
2015年，FDA批准了另一種針對晚期黑色素瘤的精確導引武器： 塔利莫根·拉赫帕雷普韋茨 （T-VEC），首個溶瘤免疫療法。在這種方法中，病毒經過基因改造以感染和破壞癌細胞，然後被注射到實體腫瘤中。隨著腫瘤縮小，它會釋放化學物質，刺激患者的免疫系統攻擊全身的轉移瘤。儘管 T-VEC 本身的效果不如檢查點抑制劑，但與檢查點抑制劑一起使用時可以增強這些藥物的效果。
在過去突破的基礎上再接再厲
然而，許多接受免疫療法的患者並沒有反應，或者可能隨著時間的推移而失去反應。目前，針對幾種常見的導致黑色素瘤的基因突變，尚無標靶藥物。為了進一步推動這一進程，研究人員正在這些領域開發新藥，同時以多種組合測試新藥和舊藥。 「我們在問，如何才能最好地使用這些藥物？」桑達克博士說。 “正確的組合和正確的順序是什麼？”
其中一些研究旨在擴大此類療法的患者範圍；其他的則是為了提高他們的表現；還有一些是為了提高其用戶友好性或多功能性。例如，2025 年初，FDA 批准了檢查點抑制劑的注射版本 尼武單抗 阿特珠單抗，以前只能透過靜脈輸液獲得。注射速度更快（大約五分鐘，而不是 30 到 60 分鐘），不需要患者前往專科診所。
然後是 RP1，一種正在開發的實驗性溶瘤免疫療法。與其前身 T-VEC 一樣，它使用改良的皰疹病毒來攻擊癌細胞。但與只能用於透過皮膚容易接觸的腫瘤或淋巴結的老藥不同，RP1 可以注射到肝臟或肺等內臟器官——轉移性黑色素瘤的常見腫瘤部位。
臨床試驗的初步結果表明，RP1 與 nivolumab 聯合使用可顯著延長許多標準療法無效的患者的生存期。 FDA 於 2024 年 XNUMX 月授予該藥物令人垂涎的突破性療法稱號。
開啟個人化醫療的前景
隨著現有療法的改進，黑色素瘤治療領域也正在進行更徹底的變革。如果自 2011 年以來的趨勢是朝著越來越個人化的方法發展，那麼這些技術就代表著一個巨大的飛躍。
例如，去年，FDA 批准了首個針對黑色素瘤的腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 療法— 利菲盧塞爾是美國國家癌症研究所的研究人員所研發的「活體藥物」。對於這種類型的免疫療法，醫生收集患者的腫瘤組織並分離成功穿透的 T 細胞。然後在實驗室中培育數十億個 TIL。在透過化療耗盡患者的其他免疫細胞（可能會抑制反應）後，TIL 會被注入血液，開始追捕癌症。
TIL 療法利用 T 細胞的免疫記憶，這些 T 細胞知道如何繞過特定腫瘤的防禦，並能辨識出患者惡性腫瘤特有的分子標靶。而且由於 TIL 來自該人的身體，因此脫靶效應的風險很低。該療法可以幫助許多對標準療法沒有反應的患者，其療效與檢查點抑制劑相當甚至更好。
另一種具有變革潛力的技術是對舊免疫療法進行個人化改造：疫苗。長期以來，科學家一直在努力將這種武器應用於抗癌戰爭，但收效甚微。但在 2023 年，紐約大學朗格尼醫學中心珀爾馬特癌症中心的研究人員報告了一項突破性發現：針對個別癌症表達蛋白的 mRNA 疫苗與派姆單抗聯合使用，在預防 100 多名接受過手術的黑色素瘤患者復發方面，其效果幾乎是單獨使用派姆單抗的兩倍。從那時起，這種疫苗和其他疫苗/檢查點抑制劑組合已進入後期臨床試驗，一種或多種組合可能會在未來幾年內獲得批准。
研究人員也正在進行個人化測試，旨在預測哪些患者對哪種治療方法的反應最好——以及何時反應最好。例如，許多兩階段療法的關鍵問題是應該首先使用組合中的哪一部分。例如，根據具體情況，一種藥物作為新輔助療法或輔助療法（即在手術切除原發性腫瘤之前或之後）可能會更有效。然而，不同的患者在治療的不同階段可能對不同的方法有更好的反應。
Sondak 博士指出：「我們總是根據生理上的微小差異來決定是否進行手術，例如黑色素瘤厚度的 0.1 毫米差異。」「下一步是根據患者及其癌症的遺傳和分子特徵做出決定。」目前市售的基因檢測面板已經可以提供黑色素瘤擴散或復發風險的數據，預計在未來幾年內能夠提出使用標靶藥物之外的治療途徑。
驚嘆今天的奇蹟
無論未來黑色素瘤的治療將會如何，我們在短短十五年內的進步是令人震驚的。最近，Sondak 醫生治療了一名患者，該患者的皮膚病變在手術切除後被發現在哨兵淋巴結中存在黑色素瘤細胞。當患者的黑色素瘤在附近的淋巴結中復發時，研究小組開始對他使用檢查點抑制劑。然後，他們透過 CT 掃描（檢測可能顯示腫瘤生長的腫脹）和 PET 掃描（檢測異常細胞活動）監測節點及其鄰近節點。
「服用幾次之後，治療似乎沒有效果，」Sondak 博士回憶道。 「有一個淋巴結稍微大了一點。PET掃描結果也顯示有熱點。」當他切除可疑淋巴結時，它們腫脹、發黑的外觀使他確信它們是癌症。但病理學家確定其中的腫瘤已死亡 95%。令所有人驚訝的是，病人的長期生存前景從慘淡變為極佳。
「如今，多虧了這些療法，我每週都會看到幾次這樣的病例，」桑達克博士說。 “我每次都驚嘆不已。”
肯尼斯·米勒 是駐紐約州北部的記者。了解晚期非黑色素瘤皮膚癌患者的類似突破 他的文章在這裡.
