試驗和錯誤

照片由 Vivan Bucay 醫學博士提供

對於被診斷出患有晚期黑色素瘤的皮膚科醫生維維安·布凱 (Vivian Bucay) 博士來說，緩解病情的道路絕非平坦。她透過迅速採取行動並利用當時可用的一切工具實現了這一目標。

作者：洛林‧格倫農（馬克‧泰希亦有貢獻）

「我只是認為這是某種刺激，」醫學博士維維安·布凱 (Vivian Bucay) 談到 2006 年她偶爾在肚臍內或深色衣服上發現的白色殘留物時說道。她很想聳聳肩。除了輕微的脫皮外，她的皮膚上沒有任何症狀或明顯的痕跡或腫塊。但作為一名皮膚科醫生，布凱醫生在聖安東尼奧的業務蓬勃發展，當時 45 歲，也是三個女兒的母親，她接受過訓練，可以檢查任何哪怕是稍微「時髦」的東西。因此，更多的是出於“學術好奇心”，她請醫生助理幫助對該區域進行常規剃須活檢。

2006年5月10日，負責檢查組織樣本的病理學家打電話給她，告知活檢結果顯示為無色素性黑色素瘤，這是一種罕見的危險皮膚癌，缺乏大多數黑色素瘤特有的深色。當布凱醫師詢問病理學家是哪位病人時，得知自己就是那位病人，她感到非常震驚。她懷疑部分活檢是否產生了假陽性結果。但進一步的檢查證實了診斷：雖然她的腫瘤沒有發生轉移（由於腫瘤深埋在肚臍內，肉眼無法看到），但它不僅沒有色素，而且體積較大（3.3毫米），並伴有潰瘍，因此擴散的風險很高。

她的外科醫生切除了腫瘤及周圍大片組織，並進行了前哨淋巴結活檢（SLNB）。這項檢查針對的是癌症可能擴散到的第一個或幾個淋巴結。如果這些淋巴結沒有癌細胞，通常其餘淋巴結也沒有癌細胞，手術就到此結束。不幸的是，布凱醫師的SLNB結果顯示她患有黑色素瘤，被診斷為III期。

她現在面臨著接受完全淋巴結清除術或 CLND（也稱為根治性清掃術）的痛苦選擇，其中腹股溝中剩餘的淋巴結將被切除，以消除該區域的任何癌症並防止其擴散。這種手術會造成一定程度的毀容和殘，因為它會切除大片皮膚和組織以及淋巴結。它還可能導致淋巴水腫等併發症，這是一種以液體過多和腫脹為特徵的疾病。但 CLND 存在一個更根本的問題：沒有明確的證據表明它有效。一方面，當手術完成時，微小的黑色素瘤細胞可能已經無形地擴散，但後來才被發現。

布凱醫生的另一個選擇是「等待，看看」剩餘的淋巴結是否明顯癌變。然而，從性格和訓練來看，布凱博士並不是一個「觀望」的人。初次診斷後僅 20 天，她就接受了腹股溝的徹底解剖。 「我需要知道是否涉及多個淋巴結，」她解釋道。 “我覺得你能擺脫的癌症越多越好。”

在整個磨難過程中，她尋求了朋友、家人和同事的建議和支持，尤其是她的心臟病專家丈夫莫伊塞斯·布凱（Moises Bucay）醫學博士。但也許支持積極治療癌症的最雄辯的論點來自於她現在將案件委託給她的腫瘤科醫生，聖安東尼奧 START 癌症護理中心的羅納德·德倫格勒 (Ronald Drengler) 醫學博士。 Drengler 醫師已經推薦了免疫療法幹擾素 alfa-2b，這是當時唯一批准用於 II 期和 III 期黑色素瘤患者的治療方法，作為她根治性切除術的「輔助」或附加療法。但當手術中切除的 28 個淋巴結中有兩個被發現癌變時，賭注就更大了。

「我記得在徹底解剖後，我走到醫院二樓查看她的幻燈片，」德倫格勒博士說。 「當我看到她的黑色素瘤生長和擴散的方式時，儘管黑色素瘤本應是她天然免疫防禦的堡壘，但我感到脊背發涼。這個黑色素瘤是一個非常糟糕的演員。他意識到，僅使用乾擾素是不夠的。他們需要尋找其他選擇。

「德倫格勒醫生解釋這一切的時候，我問他：『你怕我會死嗎？』」布凱醫生回憶道，「他看著我的眼睛說：『是的，我怕你會死。』我想在那之前，我還沒有完全意識到事情的嚴重性。我告訴自己：『你不會這樣死的！』多年來，布凱醫生一直不厭地告誡她“我現在仍然這樣做，”她說，“這非常重要，但我卻在完全曬不到太陽的地方得了黑色素瘤。這真是莫大的諷刺。”

一種有前途的療法正在進行試驗

根據官方指定的 IIIB 期癌症，Bucay 醫生的 10 年存活機會約為 40%。 2006 年夏天，在接受徹底的解剖治療後，她度過了為期六週的恢復期，在全國各地探索治療方案。作為一名全國知名的皮膚科醫生，同時也是一對知名醫學夫婦的一部分，她承認自己擁有一些自己的患者很少擁有的優勢。其中包括與醫學界的廣泛聯繫、快速接觸醫生和科學家以及快速獲得測試結果。另一方面，與普通患者不同的是，她了解太多，無法用虛假的樂觀來安慰自己：「作為一名皮膚科醫生，我知道預言，而且我也有所有不好的預言。所以我一直擔心我的女兒們。

「在黑暗時期，」布凱博士回憶道，「我向我的丈夫保證我不會死。我向自己保證，我會在女兒的婚禮上跳舞。

她諮詢的專家建議她先接受干擾素α-2b治療，並參加任何符合條件的臨床試驗。但當時並沒有這樣的試驗。不過，當時德州大學MD安德森癌症中心黑色素瘤內科主任的Patrick Hwu醫師提到，洛杉磯南加州大學諾里斯綜合癌症中心的腫瘤學家Jeffrey S. Weber醫師即將啟動一項針對高危險群黑色素瘤的新型藥物試驗。

這種由免疫學家詹姆斯·P·艾利森博士（James P. Allison, PhD ）研發的藥物，當時就職於加州大學柏克萊分校（他與日本免疫學家本庶佑博士共同榮獲2018年諾貝爾生理學或醫學獎，以表彰這項突破性研究），被命名為伊匹木單抗（ipilimumab）。它開創了一種全新的治療模式，即免疫檢查點阻斷療法。之所以稱之為免疫檢查點阻斷療法，是因為這類療法能夠阻斷某些抑制免疫系統的蛋白質。這些檢查點能夠抑制T細胞的攻擊，並防止它們在沒有疾病的情況下攻擊自己。由於黑色素瘤和其他癌細胞通常能夠逃避免疫系統的檢測，T細胞通常不會攻擊它們。伊匹木單抗透過阻斷其中一個免疫檢查點，解除免疫系統的抑制，釋放出大量的T細胞來對抗癌症。

布凱醫生報名參加，但她不願意在等待試驗何時以及是否開始的通知時推遲治療。於是她開始了乾擾素治療，包括四週的每日高劑量靜脈注射治療，然後是 11 個月的家庭注射。當她收到伊匹單抗試驗即將啟動的消息時，她已經完成了靜脈注射治療並進行了家庭注射兩個月。

她立即​​停止了注射，並於2006年XNUMX月開始每兩週往返於德克薩斯州和洛杉磯之間，進行檢查點封鎖療法的臨床試驗。與她的預期相反，她感覺很好，除了全身出現皮疹外沒有任何症狀。韋伯博士稱其為“良好的皮疹”，她解釋說，因為它與治療的積極反應有關。 “我正常工作時間，忙著計劃我女兒的成年禮。”

克服一切困難

2007年1月初，布凱醫師完成了第二次伊匹木單抗治療（總共七次），並為婆婆慶祝了70歲生日。她感覺很好，心情也格外樂觀，期待著幾週後的成年禮。診所難得放了個雪假，她便決定去做一些臨床試驗所需的掃描檢查。她回憶道：「大概過了15分鐘，醫生就打電話來說：『你好，感覺怎麼樣？』我說：『很好。』她問：『咳嗽嗎？』沒有。『發燒嗎？』沒有。『呼吸急促嗎？體重減輕了嗎？』我說：『沒有，我還是癌症病人裡唯一一個不瘦的。』」」

布凱醫生記得醫生笑了，停頓了一下，然後說：「好吧，你的肺部都有雙側轉移瘤。它們看起來像雪球。對於布凱醫生來說，那一刻簡直是似曾相識：“這是繼我最初診斷的那天之後，我第二次感到所有的血液都從我身上流失了。”

這個消息是雙重毀滅性的，因為這也意味著她「失敗」了審判並將被除名。但她確信伊匹單抗正在發揮作用。她立即​​前往洛杉磯與韋伯博士進行商談。 「在我的偽知識中，我開始合理化，」她說。 「我們如何確定這些是轉移瘤？皮疹是副作用，所以它們可能在我的肺部，這就是掃描亮起的原因。她幾乎懇求韋伯醫生忽略掃描並讓她繼續治療，但他和德倫格勒醫生堅持進行活檢。布凱醫生對除丈夫以外的所有人保密，在成年禮兩天后進行了活檢。 “當我醒來時，我丈夫告訴我，這實際上是黑色素瘤。”轉移將她的癌症重新分類為 IV 期。根據 FDA 的規定，她不再有資格參加臨床試驗。

Bucay 醫生 10 年存活率現在約為 3%。但她不能屈服於絕望。 「在黑暗時期，我向丈夫保證我不會死，」她喉嚨哽咽地說。 “我向自己保證，我會在女兒的婚禮上跳舞。”她再次與德倫格勒醫生進行討論，這次他和她的丈夫敦促她去拜訪馬裡蘭州貝塞斯達國家癌症研究所的外科主任史蒂文·A·羅森伯格醫學博士。 27 年 2007 月 XNUMX 日，Bucay 博士正在前往貝塞斯達的途中。

她和Rosenberg 博士確定了兩種治療方案：白細胞介素2 (IL-2) 免疫療法，這是FDA 批准的唯一一種治療IV 期黑色素瘤的療法，隨後又進行了另一項臨床試驗，即一種稱為自體T 細胞移植的革命性免疫療法技術治療。在這個仍處於實驗階段的過程中，從患者體內提取 T 細胞，在實驗室中進行基因強化和培養，然後大量返回患者體內。只有在患者IL-2 治療失敗後才能參加該試驗，但考慮到IL-2 的成功率很低——只有6% 使用它的患者病情得到緩解——包括Bucay 博士在內的醫生都沒有抱有很高的期望。因此他們為臨床試驗制定了必要的計劃。

Interleukin-2 在五到六天的時間內靜脈注射，可能會產生很大的毒性作用，因此它是在聖安東尼奧市衛理公會醫院的重症監護室的密切監督下進行給藥的。 Bucay 醫生在 2007 年 XNUMX 月進行了兩個為期一周的周期，間隔一周，然後等待了一個月，然後才由放射科醫生進行掃描和評估。

四月的掃描終於帶來了好消息：她的肺結節縮小了 60%。雖然只是部分反應，但這足以保證進行第二次同樣艱苦的 IL-2 課程，然後是另一場長達一個月的等待遊戲。 「在這段時間裡，我每天都在祈禱自己能成為『6% 俱樂部』的完全反應者，」Bucay 博士說。

1 年2007 月XNUMX 日，在她進行CT 掃描後，醫生幾乎立即帶領Bucay 醫生、她的丈夫和她最好的朋友Elizabeth Leyendecker（現任她的辦公室經理）進入放射科閱片室，並向他們展示了掃描結果。她肺部的結節完全消失了。她的體內沒有留下任何癌症的痕跡。 「我甚至無法形容我的感受，」布凱博士回憶道。 “那是一種徹底的狂喜。”

作為「6% 俱樂部」的新成員，她無需參加第二次臨床試驗。截至 2020 年 14 月發稿時，距她確診已經 2017 年了。 「我還在數，」她說。 “2018 年，我在我大女兒的婚禮上跳舞，XNUMX 年，我的孫子出生後，我是第一個抱住他的人。”

奇蹟的剖析

當其他藥物不起作用時，很容易得出結論：IL-2 起作用。這當然是可能的。 「一小部分患者確實對 IL-2 有完全反應，」Weber 博士說，他現任紐約市紐約大學朗格尼勞拉和艾薩克·珀爾穆特癌症中心副主任。

但布凱醫生和德倫格勒醫生認為，IL-2 只是治療「雞尾酒療法」中最後也是至關重要的一部分。這項多管齊下的治療方案持續了13個月，不斷增強布凱醫師的免疫反應，並逐步削弱癌細胞，最終將其消滅。即便如此，他們仍認為伊匹木單抗是她病情長期緩解的最關鍵因素。

「我一直覺得這種藥有效，」她說。她還推測，她的病情並非一定在服用伊匹木單抗期間惡化，而是這種藥物使癌細胞暴露出來。她解釋說，這種藥物透過激活原本處於休眠狀態的免疫系統，有效地將那些看不見的癌細胞從藏身之處引了出來，使她的T細胞能夠攻擊它們。

事實上，這就是目前已知的檢查點封鎖療法的工作原理。 （Ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab 及其組合現已獲得FDA 批准，或正在研究作為不可切除和轉移性黑色素瘤的治療方法以及作為手術的補充療法。）Bucay 博士在這些療法開發的早期就接受了治療，然而，研究人員尚未發現它們需要一段時間才能發揮作用，但即使在治療結束後也會繼續增強患者的免疫系統。

「我們了解到，伊匹單抗可能會出現晚期反應，」德倫格勒博士說。 「我們永遠不會確切地知道這對維維安的結果有多重要，因為在肺部活檢呈陽性後我們改用白細胞介素。但易普利瑪仍然在她的系統​​中，毫無疑問它增強了白細胞介素的水平。

也許對癌症治療的未來來說最重要的事實是，所有這些療法，就像幹擾素alfa-2B、白介素-2 和之前的許多其他藥物一樣，都起源於臨床試驗——包括Vivian Bucay“失敗”的試驗2006 年。

 

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洛林·格倫農是一位居住在布魯克林的作家和編輯。她為線上和紙本出版物撰寫有關健康、政治、書籍、個人理財、藝術和建築的文章。