與 Paul Nghiem 醫學博士、哲學博士的問答

問：黑色素瘤導致的死亡人數比任何其他形式的皮膚癌都要多。儘管梅克爾細胞癌 (MCC) 比黑色素瘤罕見得多，但具體情況卻更為危險。是什麼讓它變得更危險？   

答：早期 MCC 通常遠不如早期黑色素瘤那麼明顯。它們看起來並不令人擔憂，因此通常在更晚期才被發現，此時它們已經轉移（擴散）到身體的其他部位並且更難以治愈。相較之下，許多黑色素瘤實際上是在原位階段（第 0 階段）發現的，此時它們包含在皮膚的最頂層（表皮）並且尚未侵入更深的層。這些原位黑色素瘤很容易治療，幾乎沒有轉移的機會。但在我們追蹤的 1,000 多例 MCC 病例中，只有兩例發生原位病變。這麼早發現它們是非常罕見的。

當您第一次發現黑色素瘤或 MCC 腫瘤時，首先擔心的是腫瘤細胞是否可能已從病灶（原發腫瘤）轉移到最近的淋巴結。今天檢查這一點的標準方法是 前哨淋巴結活檢（SLNB）。 在這項測試中，醫生透過切除並顯微鏡檢查最初幾個接收原發腫瘤淋巴液引流的附近節點來驗證沒有癌細胞擴散到淋巴結。對於黑色素瘤，在大多數情況下，腫瘤很小，並且處於足夠早期的階段，因此您不需要進行前哨淋巴結活檢，因為它不太可能發生轉移。然而，即使是最小的 MCC，直徑只有 15 或 XNUMX 毫米，也有 XNUMX% 的機會擴散到淋巴結或其他區域，因此即使 MCC 非常小，我們也會考慮進行 SLNB。

Q：當這些病變很容易治癒時，人們可以做些什麼來發現更多這些病變？他們如何才能更早發現潛在的MCC？

答：黑色素瘤的經典 ABCDE 症狀不適用於默克爾細胞癌。相反，我們有縮寫詞， 愛歐，這有助於早期識別： A有症狀/缺乏壓痛； E迅速擴張； I免疫抑制； O50歲以上；和 U暴露於紫外線/白皙的皮膚。大約 63% 的 MCC 患者俱有快速擴大的病變，接近 90% 的患者有三個或更多 AEIOU 特徵。然而，值得注意的是，許多具有多種 AEIOU 特徵的病變並不能證明是 MCC——有些是良性的，有些可能是不同的皮膚癌。

照片由 Paul Nghiem 醫學博士、哲學博士提供

Q：一旦 MCC 轉移至淋巴結或更遠，患者的存活機會有多大？

答：現在還很難說，因為有了新的治療方法，生存狀況正在迅速改善。以前，如果有人患上轉移性 MCC，我會感到絕望，但現在顯然並非絕望。該領域已經發生了重大變化，晚期 MCC 確實有可能治癒或接近治癒。我現在感覺至少有一半的轉移性MCC患者會被有效治療。

Q：哪些治療產生了效果？

答：過去，我們採用化療治療晚期默克爾細胞癌。這種方法可以縮小一半以上的腫瘤，但效果平均只能持續三個月。當癌症復發時，它對許多藥物產生抗藥性，而且免疫系統也受到化療的抑制，這使得這種免疫非常敏感的癌症的問題變得更加複雜。然而，檢查點抑制劑是一種令人興奮的新型免疫療法（增強免疫系統抵抗疾病能力的治療方法），並且已成為晚期 MCC 的治療標準。這些藥物透過阻斷通常控制免疫系統的蛋白質受體，刺激 T 細胞對抗腫瘤。

2017年12月，美國食品藥物管理局（FDA）批准了一種免疫刺激藥物avelumab（Bavencio），用於治療患有轉移性MCC的成人和33歲及以上兒童患者。 FDA 首次批准針對晚期 MCC，該批准基於一項臨床試驗的數據，在該試驗中，50% 的患者經歷了腫瘤完全或部分縮小，儘管他們之前都接受過針對 MCC 的化療。 avelumab 的後續研究顯示，當作為「第一線」治療（化療前）時，反應率更高，約 XNUMX% 的患者受益。

透過靜脈注射，avelumab 透過阻斷一種名為 PD-L1（程序性死亡配體 1）的分子來刺激 T 細胞，該分子與 PD-1 連接以抑制這些關鍵的免疫細胞。

在2018， FDA 批准派姆單抗（Keytruda）用於治療 MCC， 對未接受過治療的複發性局部晚期或轉移性 MCC 患者進行了一項研究後 前 該疾病的全身性治療有 56% 目標 反應速度 （ORR）. 

在2023， 美國食品藥品管理局 獲得加速批准 retifanlimab-dlwr， 也 PD-1的 抑制劑, 作為治療 成人與 轉移性或復發性局部進展d 中冶. 它的安全性和療效基於 POD1UM-201 試驗的數據，該試驗評估了患有轉移性或複發性局部晚期 MCC 的成人患者的治療，這些患者之前未接受過該疾病的全身治療. 這些患者的 ORR 為 52%。 

我曾經對轉移性 MCC 患者感到絕望。現在看來，顯然並非毫無希望。

Q：現在治療有什麼優先順序嗎？在使用其中一種檢查點阻斷療法之前，您是否必須先進行化療或放療？ 

答：直到最近，化療還是第一線治療方法。但如果在化療前使用檢查點抑制劑治療晚期 MCC，大約 60% 的患者會有反應。如果等到患者一輪化療失敗，大約 40% 的患者會有反應。經過兩輪或更多輪化療後，大約 20% 的患者有反應。因此，通常現在正確的方法似乎是先使用免疫刺激藥物，然後根據反應決定下一步該做什麼。有些患者會得到完全緩解，疾病完全緩解。有些患者的腫瘤會部分緩解，通常腫瘤體積縮小 70%，但這仍然是主要緩解。其中許多患者最終病情程度較低，根本不會影響他們的健康。我最近治療的一位女性在一年內出現了部分反應，然後變成了完全反應。但通常情況下，如果藥物有效，反應會很快（1-2 個月內），大多數反應會持續一年以上。然而，我們不確定停藥後會發生什麼事。

由於 avelumab 目前已獲得 FDA 批准用於治療既往接受過或未接受過化療的 MCC，因此它現在優先用作轉移性 MCC 的一線治療，而化療在大多數情況下並不受歡迎。目前的數據表明，如果在化療之前進行免疫治療，效果會更好，化療往往會抑制免疫系統，使腫瘤對各種治療更具抵抗力。

儘管化療不再是通常的一線治療方法，但在某些情況下，放射治療可能會在早期發揮良好的優勢。它可以與免疫療法很好地協同作用。免疫系統在消除小腫瘤方面比大腫瘤做得更好，而放射線可以有效縮小腫瘤。如果對免疫治療的反應不完全，有時可以用一點放射治療來治療個別無反應的病變，以使免疫系統的工作更容易。

Q： FDA 核准的其他黑色素瘤檢查點阻斷療法，納武單抗 (Opdivo®) 和伊匹單抗 (Yervoy®)-納武單抗組合怎麼樣？他們也正在接受 MCC 的審判嗎？

答：關於「ipi-nivo」組合如何在 MCC 中發揮作用的可用數據越來越多。其主要應用是針對對單一免疫刺激劑（avelumab 或 pembrolizumab）沒有反應的患者。對於此類「難治性」患者，ipi-nivo 組合似乎可以幫助約 20% 至 30% 的病例。相較之下，ipi-nivo 最初通常不使用，因為單獨使用pembrolizumab 或avelumab 時約60% 的緩解率相當高，而且眾所周知，與單一PD 相比，在免疫治療中包含ipilimumab (Yervoy) 會增加顯著的副作用-1 途徑藥物（例如 avelumab 或 pembrolizumab）。

Q：如果初始檢查點療法都無效，接下來會發生什麼事？

答：這是一個令人感興趣和研究的巨大領域。如上所述，「ipi-nivo」組合可以幫助治療約 20% 至 -30% 對單一免疫檢查點療法無反應的 MCC 病例。免疫刺激療法的局部注射也有可能與免疫療法等全身性療法結合。其他正在探索的方法包括為患者提供基因優化的癌症特異性殺傷 T 細胞，類似於已被證明對某些血癌有益的「CAR-T」細胞。

Q：您說您預計大約一半的患者在檢查點封鎖療法中表現良好。這表明大約一半的人不會。由於這些治療方法昂貴，並可能產生一些嚴重的副作用，有什麼方法可以事先知道哪些患者會受益，以便您可以為預測的無反應患者提供更有益的治療？

答：雖然超過一半的患者有反應，但對於大約 40% 的患者來說，癌症會繼續進展，就好像您根本沒有給予任何治療一樣。我們和許多其他人正在非常努力地解決這個問題，我很高興地說，經過五年多的工作，這一領域取得了進展。似乎血液中含有大量癌症特異性 T 細胞的患者比那些沒有大量癌症特異性 T 細胞的患者更有可能對檢查點抑制劑產生反應。令人著迷的是，腫瘤中癌症特異性 T 細胞的數量並不能預測反應。用軍事戰鬥來類比，作為後備（血液）的有效部隊的數量對於贏得戰爭至關重要。相較之下，我們在戰場上（在腫瘤中）發現的數字並不重要。這些發現確實表明，如果我們能夠增加患者可用的癌症特異性 T 細胞的數量，我們也許可以幫助他們更好地對抗癌症。

Q：一個療程結束後怎麼樣？有沒有辦法及早知道癌症是否開始復發？ 

答：我們在這領域取得了令人興奮的進步。我們的團隊開發了一种血液測試，可在血液中尋找某些默克爾細胞多瘤病毒抗體，以便我們可以及早發現任何復發，以便更有效地治療腫瘤（參見 www.merkelcell.org/sero).

2008 年，醫學博士 Patrick S. Moore 和 Yuan Chang 醫學博士發現，大多數默克爾細胞癌部分是由病毒引起的。 （陽光也經常發揮作用。）我們在大約 80% 的 MCC 腫瘤中發現了這種默克爾細胞多瘤病毒。當這種病毒感染細胞時，它會產生癌蛋白（促癌蛋白），可能導致細胞生長失控。我們從診斷時開始，以不同的時間間隔進行血液檢查，如果這些多瘤病毒蛋白的抗體數量不斷增加，則強烈表明患者正在復發。

我們現在常規使用這項測試，因為它對於長期管理患者非常有幫助。大約一半的患者不會產生任何這些抗體，而且他們的 MCC 復發風險實際上比產生抗體的患者高出約 40%，因此我們知道我們需要透過其他方法密切關注他們。對於產生抗體的患者來說，情況相對簡單：如果癌症沒有復發，抗體會迅速下降，在大多數情況下，在治療一年後就無法檢測到。如果 MCC 復發，抗體就會上升。它給了我們很大的機會及早發現復發，因為它們是非常可以治療的：治療葡萄而不是葡萄柚（就癌症大小而言）會產生很大的不同。對於抗體持續下降的患者，血液檢測讓我們非常有信心癌症不會復發，因此我們可以跳過或減少昂貴的影像掃描的使用。

截至 2022 年，我們正在開發另一種測試，用於檢測血液中漂浮的癌症 DNA 片段。這稱為「循環腫瘤 DNA」測試。它已用於治療癌症，包括乳腺癌和結腸癌。它似乎對 MCC 特別有效。該測試的一個主要優點是，即使對不產生默克爾病毒抗體的患者也有效。因此，幾乎所有 MCC 患者都應該進行血液檢查，這通常比身體掃描更準確、更靈敏

Q：在您治療完 MCC 患者後，您如何決定探望他們的頻率以及他們癌症復發的風險有多大？

答：2022 年 XNUMX 月 我們最近報導了 MCC 復發的整體風險為 40%；這比更常見的皮膚癌的發生率要高得多。此外，很明顯，患者就診時的癌症分期和其他危險因子極大地影響其自身 MCC 復發的風險。這些因素包括免疫抑制、男性和高齡，所有這些都會增加復發的風險。鑑於 95% 的復發發生在診斷後的前三年內，診斷後的時間是決定患者 MCC 仍會復發的剩餘機會的一個非常重要的因素。這反過來又非常有助於確定應如何積極地追蹤患者。

我們創建了一個基於網路的「風險計算器」。考慮到這些不同的因素。它可以透過 www.merkelcell.org/recur.

在我們的日常實踐中，這已被證明非常有用。例如，當患者來您處進行一年的追蹤時，現在可以告訴他們與監測開始時的機會相比，他們有多少「剩餘」疾病風險。

總的來說，我們現在認為我們不必像以前那樣多年來對患者進行如此密切的監測。 MCC 似乎不像黑色素瘤，黑色素瘤通常在診斷後五年或十年後復發。對中冶來說，如果捲土重來，通常是兩三年之內。因此，我們現在認為，兩年或三年的密集追蹤通常是合適的，而到第五年的時間表則明顯不那麼激進。

問：是否還有其他新的治療方式能發揮作用？

答：檢查點封鎖免疫療法已經改變了遊戲規則，目前還沒有其他正在測試的療法可以產生這種差異。然而，結合檢查點療法，我們現在使用患者自身的 T 細胞來對抗癌症。在某些情況下，我們對患者的細胞進行“重新編程”，透過識別病毒來攻擊癌症。在其他情況下，我們發現並擴增了自己的梅克爾病毒特異性 T 細胞。這可以增強免疫系統，並且將該療法與檢查點封鎖療法相結合可能比單獨使用任何一種方法更有效。

我們也正在研究將一些病灶內療法與檢查點封鎖療法結合。在 MCC 的小型研究中，他們經常縮小或消除注射的腫瘤，並減少全身的一些其他腫瘤。研究正在進行中，但似乎一些此類「局部」免疫刺激劑與免疫檢查點藥物一起使用將有助於產生比單獨使用檢查點藥物更高的反應率。

發佈於 7 年 2016 月 21 日。