Pelopor Melanoma: Dalam pidatonya di Pertemuan Tahunan ASCO 2024, Lynne M. Schuchter, MD, memberikan penghormatan kepada “semua orang yang telah meninggal karena kanker. Kami akan terus berjuang.” Kredit foto: Julie Bain
Jika Anda mencari kabar baik, Anda dapat menemukannya dalam perang melawan kanker kulit stadium lanjut — dan melanoma telah memimpin jalannya. Selama 15 tahun terakhir, melanoma metastasis telah berubah dari kemungkinan hukuman mati menjadi penyakit yang seringkali dapat disembuhkan.
Pada bulan Juni 2024, presiden American Society of Clinical Oncology (ASCO) yang akan keluar, Lynn M. Schuchter, MD, menyampaikan pesan yang menyentuh hati pada pertemuan kelompok di Chicago: “Selama lebih dari 35 tahun, saya mengkhususkan diri dalam melanoma, kanker yang dulu dianggap tidak ada harapan. Bahkan, ketika saya memulai fellowship, orang-orang sering bertanya mengapa saya memilih melanoma. Tidak ada perawatan selain operasi. Hasilnya suram. Pada awalnya, saya pada dasarnya adalah seorang dokter rumah sakit.
"Namun, bahkan saat itu," lanjut Dr. Schuchter, direktur Tara Miller Medicine Center di Penn Medicine, "petunjuk dari ilmu pengetahuan yang baru muncul menunjukkan potensi kekuatan imunoterapi dan terapi terarah. Dan memang, secara bertahap, selama beberapa dekade, peneliti laboratorium dan klinis menerjemahkan ilmu pengetahuan yang menjanjikan ini menjadi terapi baru yang ampuh, mengubah apa yang dulunya merupakan gurun pengobatan menjadi hutan hujan tropis yang penuh pilihan bagi pasien melanoma."
Dia kemudian menunjukkan slide dari dua lusin pasiennya, yang semuanya pernah menderita melanoma stadium IV, beberapa bahkan mengalami metastasis otak. Sekarang mereka semua terbebas dari melanoma dan tidak lagi menjalani terapi, beberapa bahkan satu dekade kemudian. Itu kemajuan!
Tentu saja, masih banyak pekerjaan yang harus dilakukan. Meskipun melanoma biasanya dapat diberantas melalui pembedahan jika terdeteksi in situ (yaitu, sebelum menyebar), melanoma masih merupakan yang paling berbahaya dari tiga jenis kanker kulit yang paling umum, yang menyebabkan lebih dari 8,000 kematian setiap tahun di AS. Itu karena sekitar setengah dari 100,000 kasus yang didiagnosis setiap tahun di negara ini sudah berada pada tahap invasif, yang berarti bahwa mereka telah menembus lapisan kulit paling atas. Pengobatan untuk melanoma ini lebih rumit, dan kecil kemungkinannya untuk berhasil. Namun, untuk memahami seberapa jauh kita masih harus berjuang melawan penyakit yang terlalu sering mematikan ini, ada baiknya kita mengetahui bagaimana kita sampai ke titik ini.
Sebuah Revolusi yang Sedang Berlangsung
Penjinakan melanoma dimulai pada tahun 2011, ketika FDA menyetujui ipilimumab — yang pertama dari kelas obat baru yang dikenal sebagai penghambat pos pemeriksaanImunoterapi ini bekerja dengan cara memblokir tombol "mati" molekuler pada sel T, robot sistem imun, yang memungkinkan mereka berubah menjadi pembunuh sel tumor yang gigih.
Ipilimumab berhasil mencapai sesuatu yang belum pernah dilakukan obat sebelumnya: Obat ini secara signifikan meningkatkan angka harapan hidup rata-rata pada pasien dengan melanoma stadium lanjut, dari enam bulan menjadi 11 bulan. Terlebih lagi, hampir seperempat pasien bertahan hidup selama tiga tahun atau lebih — sebagian besar dari mereka bertahan hidup selama lebih dari satu dekade. Efek samping obat ini, meskipun terkadang serius, pada umumnya dapat ditoleransi. Dan karena dua penghambat checkpoint lainnya disetujui untuk penyakit ini, pembrolizumab dan nivolumab.dll, jumlahnya terus membaik.
"Jika Anda didiagnosis dengan melanoma stadium IV pada bulan Januari 2000, kemungkinan besar Anda tidak akan hidup sampai tahun 2001," kata Vernon Sondak, MD, ketua Departemen Onkologi Kulit di H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute di Tampa. "Pada tahun 2010, kemungkinan Anda untuk bertahan hidup selama lima tahun hanya 5 persen. Sekarang, jika Anda mengonsumsi inhibitor checkpoint, Anda memiliki peluang 50 persen untuk hidup selama itu. Seperti itulah 'transformasional'."
Ilustrasi lain: mantan Presiden Kematian Jimmy Carter pada usia 100 tahun Desember lalu, sembilan tahun setelah pembro (demikian julukannya) menyelamatkan hidupnya.
Namun transformasi dalam pengobatan melanoma tidak berhenti pada obat-obatan tersebut. Pada tahun yang sama ketika ipilimumab hadir, FDA menyetujui vemurafenib, pengobatan "target" pertama untuk melanoma stadium lanjut. Terapi target menghambat pertumbuhan kanker yang didorong oleh mutasi tertentu — untuk vemurafenib, dalam gen yang disebut BRAF; untuk penggantinya, dalam gen termasuk MEK dan c-KIT. Cara kerja ini membatasi cakupan kegunaannya: Obat ini hanya bekerja untuk kanker tersebut, dan sering kali berhenti bekerja saat kanker beradaptasi dengan obat. Namun, obat ini memperkuat senjata melawan melanoma dalam beberapa cara penting.
Pertama, obat-obatan yang ditargetkan terkadang menyembuhkan melanoma secara langsung ketika diberikan setelah operasi, dan obat-obatan tersebut dapat memperpanjang hidup setidaknya sedikit untuk sebagian pasien yang (karena berbagai alasan) tidak memenuhi syarat untuk inhibitor checkpoint. Kedua, obat-obatan tersebut dapat dikombinasikan dengan perawatan lain untuk menguntungkan keduanya. Memasangkan dua terapi yang ditargetkan — misalnya, inhibitor BRAF dengan inhibitor MEK — sering kali meningkatkan kemanjuran sekaligus mengurangi efek samping pada orang-orang yang kankernya memiliki mutasi yang relevan. Dan di antara pasien yang menerima inhibitor checkpoint dan inhibitor BRAF, sebuah studi baru-baru ini yang diterbitkan dalam New England Journal of Medicine ditemukan, 60 persen tetap hidup pada tanda lima tahun.
Pada tahun 2015, FDA menyetujui senjata presisi lainnya melawan melanoma stadium lanjut: talimogen laherparepvec (T-VEC), imunoterapi onkolitik pertama yang pernah ada. Untuk pendekatan ini, virus dimodifikasi secara genetik untuk menginfeksi dan menghancurkan sel kanker, lalu disuntikkan ke tumor padat. Saat tumor menyusut, tumor melepaskan zat kimia yang merangsang sistem kekebalan pasien untuk menyerang metastasis di seluruh tubuh. Meskipun T-VEC kurang efektif dibandingkan penghambat checkpoint sendiri, T-VEC dapat meningkatkan efek obat tersebut jika digunakan bersamaan.
Membangun Terobosan Masa Lalu
Namun, banyak pasien yang menerima imunoterapi tidak merespons atau mungkin berhenti merespons seiring berjalannya waktu. Obat-obatan yang ditargetkan juga belum tersedia untuk beberapa mutasi yang umumnya memicu melanoma. Untuk lebih memajukan penelitian, para peneliti tengah mengembangkan pengobatan baru di area tersebut, sembari menguji obat-obatan baru dan lama dalam berbagai kombinasi. "Kami bertanya, bagaimana cara terbaik menggunakan obat-obatan ini?" kata Dr. Sondak. "Apa kombinasi dan urutan yang tepat?"
Beberapa penelitian ini bertujuan untuk memperluas jangkauan pasien untuk terapi semacam itu; yang lain bertujuan untuk meningkatkan kinerjanya; dan yang lainnya lagi bertujuan untuk meningkatkan kemudahan penggunaan atau keserbagunaannya. Misalnya, pada awal tahun 2025, FDA menyetujui versi injeksi dari inhibitor checkpoint. nivolumab.dll dan atezolizumab, yang sebelumnya hanya tersedia melalui infus intravena. Suntikan ini jauh lebih cepat diberikan (sekitar lima menit dibandingkan 30 hingga 60 menit) dan tidak mengharuskan pasien untuk pergi ke klinik spesialis.
Lalu ada RP1, imunoterapi onkolitik eksperimental yang tengah dikembangkan. Seperti pendahulunya, T-VEC, obat ini menggunakan virus herpes yang dimodifikasi untuk menyerang sel kanker. Namun tidak seperti obat lama, yang hanya dapat digunakan untuk tumor atau kelenjar getah bening yang mudah diakses melalui kulit, RP1 dapat disuntikkan ke organ dalam seperti hati atau paru-paru — lokasi tumor umum untuk melanoma metastasis.
Hasil awal dari uji klinis menunjukkan bahwa RP1, yang dikombinasikan dengan nivolumab, dapat memperpanjang kelangsungan hidup secara signifikan bagi banyak pasien yang tidak berhasil disembuhkan dengan terapi standar saja. FDA menganugerahkan obat tersebut sebutan Terapi Terobosan yang didambakan pada bulan November 2024.
Membuka Harapan Pengobatan yang Dipersonalisasi
Seiring dengan penyempurnaan pengobatan yang sudah ada, transformasi yang lebih radikal dalam pengobatan melanoma juga sedang berlangsung. Jika tren sejak 2011 mengarah pada pendekatan yang semakin personal, teknik ini merupakan lompatan kuantum.
Tahun lalu, misalnya, FDA menyetujui terapi limfosit infiltrasi tumor (TIL) pertama untuk melanoma — hidup leucel, "obat hidup" yang dikembangkan oleh para peneliti di National Cancer Institute. Untuk jenis imunoterapi ini, dokter mengumpulkan jaringan tumor pasien dan mengisolasi sel T yang berhasil menembusnya. Miliaran TIL tersebut kemudian ditumbuhkan di laboratorium. Setelah kemoterapi diberikan untuk menguras sel imun pasien lainnya (yang mungkin menekan respons), TIL dimasukkan kembali ke dalam aliran darah, tempat mereka mulai memburu kanker.
Terapi TIL memanfaatkan memori imun sel T yang mengetahui cara melewati pertahanan tumor tertentu dan dapat mengidentifikasi target molekuler yang unik untuk keganasan pasien. Dan karena TIL berasal dari tubuh orang tersebut, risiko efek yang tidak sesuai target rendah. Perawatan ini dapat membantu banyak pasien yang belum merespons terapi standar, dengan kemanjuran yang sebanding atau bahkan lebih unggul daripada penghambat titik pemeriksaan.
Teknik transformatif lain yang berpotensi adalah perombakan imunoterapi lama yang dipersonalisasi: vaksin. Para ilmuwan telah lama berjuang untuk mengadaptasi senjata itu untuk perang melawan kanker, dengan keberhasilan yang terbatas. Namun pada tahun 2023, para peneliti di Perlmutter Cancer Center, NYU Langone melaporkan temuan yang inovatif: vaksin mRNA yang menargetkan protein yang diekspresikan oleh kanker seseorang, dikombinasikan dengan pembrolizumab, hampir dua kali lebih efektif daripada pembro saja dalam mencegah kekambuhan pada lebih dari 100 pasien melanoma yang sebelumnya telah menjalani operasi. Sejak saat itu, vaksin ini dan kombinasi vaksin/penghambat pos pemeriksaan lainnya telah memasuki uji klinis tahap akhir, dan satu atau lebih dapat disetujui dalam beberapa tahun ke depan.
Para peneliti juga tengah mengerjakan tes yang dipersonalisasi yang dirancang untuk memprediksi pasien mana yang akan merespons pendekatan terapi mana dengan paling baik — dan kapan. Salah satu pertanyaan kunci untuk banyak terapi dua tahap, misalnya, adalah bagian mana dari kombinasi tersebut yang harus digunakan terlebih dahulu. Bergantung pada keadaan, misalnya, suatu obat mungkin lebih efektif bila diberikan sebagai terapi neoadjuvan atau adjuvan (yaitu, sebelum atau setelah operasi pengangkatan tumor primer). Namun, pasien yang berbeda mungkin merespons pendekatan yang berbeda dengan lebih baik pada berbagai tahap pengobatan mereka.
"Kami selalu membuat keputusan tentang pembedahan berdasarkan perbedaan kecil dalam fisiologi, seperti perbedaan ketebalan melanoma sebesar 0.1 mm," catat Dr. Sondak. "Langkah selanjutnya adalah mendasarkan keputusan pada genetika dan fitur molekuler pasien dan kankernya." Panel gen yang tersedia secara komersial sudah dapat memberikan data tentang risiko penyebaran atau kekambuhan melanoma dan diharapkan mampu menyarankan jalur pengobatan di luar penggunaan obat-obatan yang ditargetkan dalam beberapa tahun ke depan.
Terkagum-kagum dengan Keajaiban Hari Ini
Apa pun yang akan terjadi pada pengobatan melanoma di masa depan, kemajuan yang telah kita capai hanya dalam satu setengah dekade sungguh memusingkan. Baru-baru ini, Dr. Sondak merawat seorang pasien yang ditemukan memiliki sel melanoma di kelenjar getah bening sentinel setelah lesi kulitnya diangkat melalui pembedahan. Ketika melanoma pasien kambuh di kelenjar getah bening di dekatnya, tim tersebut memberinya penghambat checkpoint. Kemudian mereka memantau kelenjar getah bening tersebut dan kelenjar getah bening di sekitarnya melalui pemindaian CT (untuk mendeteksi pembengkakan yang dapat mengindikasikan pertumbuhan tumor) dan pemindaian PET (untuk mendeteksi aktivitas sel yang abnormal).
"Setelah beberapa dosis, pengobatan tampaknya tidak berhasil," kenang Dr. Sondak. "Satu kelenjar getah bening sedikit membesar. Ada juga bintik-bintik panas pada pemindaian PET." Ketika ia mengangkat kelenjar getah bening yang dicurigai, penampilannya yang bengkak dan menghitam membuatnya yakin bahwa itu adalah kanker. Namun seorang ahli patologi menentukan bahwa tumor yang dikandungnya telah mati 95 persen. Yang mengejutkan semua orang, prospek pasien untuk bertahan hidup dalam jangka panjang telah berubah dari suram menjadi sangat baik.
“Sekarang, berkat terapi ini, saya melihat kasus seperti itu beberapa kali seminggu,” kata Dr. Sondak. “Saya takjub setiap kali.”
Kenneth Miller adalah seorang jurnalis yang tinggal di Upstate New York. Pelajari tentang terobosan serupa untuk pasien dengan kanker kulit nonmelanoma stadium lanjut di artikelnya di sini.
