흑색종 선구자들: 2024 ASCO 연례 회의 연설에서 린 M. 슈터 박사는 "암으로 세상을 떠난 모든 분들을 기립니다. 우리는 계속해서 싸울 것입니다."라고 말했습니다. 사진 제공: 줄리 베인
좋은 소식을 찾고 있다면, 진행성 피부암과의 싸움에서 찾을 수 있습니다. 그리고 흑색종이 그 선두에 있습니다. 지난 15년 동안 전이성 흑색종은 사망 선고를 받았던 질병에서 완치가 가능한 질병으로 발전했습니다.
2024년 6월, 미국 임상종양학회(ASCO)의 전 회장인 린 M. 슈흐터 박사는 시카고에서 열린 학회에서 진심 어린 메시지를 전했습니다. “저는 35년 넘게 한때 절망적인 암으로 여겨졌던 흑색 종을 전문적으로 연구 해 왔습니다. 사실, 제가 펠로우십을 시작했을 때 사람들은 제가 왜 흑색종을 선택했는지 자주 물었습니다. 수술 외에는 치료법이 없었고, 예후는 매우 좋지 않았습니다. 초기에는 사실상 호스피스 의사나 다름없었습니다.”
"하지만 그때도" 펜실베이니아 의대 타라 밀러 의학센터 소장인 슈흐터 박사는 이렇게 덧붙였다. "새로운 과학의 단서들은 면역치료와 표적 치료의 잠재력을 시사했습니다. 실제로 수십 년에 걸쳐 실험실 및 임상 연구자들은 이 유망한 과학을 새롭고 강력한 치료법으로 점진적으로 전환하여, 한때 치료의 사막이었던 곳을 흑색종 환자들을 위한 다양한 선택지로 가득 찬 열대우림으로 탈바꿈시켰습니다."
그녀는 자신의 환자 24명의 사진이 담긴 슬라이드를 보여주었는데, 모두 한때 4기 흑색종 환자였고, 심지어 뇌 전이가 있었던 환자도 있었습니다. 하지만 지금은 모두 흑색종이 완치되어 치료를 중단했고, 어떤 환자는 10년이 지난 후에도 완치된 상태였습니다. 정말 놀라운 발전입니다!
물론, 아직 해야 할 일이 많이 남아 있습니다. 흑색종은 초기 단계(즉, 전이되기 전)에 발견되면 수술로 제거할 수 있지만, 여전히 세 가지 주요 피부암 중 가장 위험한 암으로, 미국에서만 매년 8,000명 이상이 사망합니다. 이는 미국에서 매년 진단되는 100,000만 건의 사례 중 약 절반이 이미 침윤성 단계, 즉 피부의 가장 바깥층을 넘어 침투한 상태이기 때문입니다. 이러한 흑색종에 대한 치료는 더 복잡하고 성공률도 낮습니다. 이처럼 치명적인 질병과의 싸움에서 우리가 아직 얼마나 더 나아가야 하는지 이해하려면, 우리가 오늘날 이 지점에 어떻게 도달했는지 아는 것이 도움이 됩니다.
펼쳐지는 혁명
흑색종 치료의 시작은 2011년 FDA가 면역관문 억제제 라는 새로운 계열의 약물 중 첫 번째인 이필리무맙을 승인하면서부터 였습니다. 이러한 면역 치료제는 면역 체계의 핵심인 T 세포의 분자적 "비활성화" 스위치를 차단하여 T 세포가 종양 세포를 무자비하게 사멸시키는 세포로 변모하도록 합니다.
이필리무맙은 이전의 어떤 약물도 해내지 못했던 성과를 거두었습니다. 진행성 흑색종 환자의 평균 생존 기간을 6개월에서 11개월로 크게 연장시킨 것입니다. 더욱이, 환자의 거의 4분의 1이 3년 이상 생존했으며, 대부분은 10년 이상 생존했습니다. 이 약물의 부작용은 때때로 심각했지만, 일반적으로 견딜 만했습니다. 그리고 펨브롤리주맙 과 니볼루맙 이라는 두 가지 면역관문 억제제가 추가로 승인되면서 , 결과는 계속해서 개선되었습니다.
탬파에 있는 H. 리 모핏 암센터 및 연구소 피부종양학과 과장인 버논 손닥 박사는 "2000년 2001월에 2010기 흑색종 진단을 받았다면 5년까지 살지 못할 확률이 높았습니다."라고 말합니다. "50년까지만 해도 XNUMX년 생존 확률이 XNUMX%에 불과했습니다. 오늘날 면역관문억제제를 복용한다면 XNUMX년 생존 확률이 XNUMX%에 달합니다. 이것이 바로 '전환'의 의미입니다."
또 다른 예로, 펨브로(별칭)가 그의 생명을 구한 지 9년 만인 지난 12월, 지미 카터 전 대통령 이 100세의 나이로 세상을 떠났습니다.
하지만 흑색종 치료의 혁신은 이러한 약물들에 그치지 않았습니다. 이필리무맙이 출시된 해에 FDA는 진행성 흑색종 치료를 위한 최초의 "표적" 약물인 베무라페닙을 승인했습니다 . 표적 치료제는 특정 돌연변이에 의해 유발되는 암의 성장을 차단하는데, 베무라페닙의 경우 BRAF라는 유전자를, 후속 약물들은 MEK와 c-KIT를 포함한 여러 유전자를 표적으로 합니다. 이러한 작용 방식은 표적 치료제의 적용 범위를 제한합니다. 표적 치료제는 특정 암에만 효과가 있으며, 암이 약물에 적응함에 따라 효과가 떨어지는 경우가 많습니다. 그러나 표적 치료제는 몇 가지 중요한 측면에서 흑색종 치료에 큰 도움이 됩니다.
첫째, 표적 치료제는 수술 후 투여 시 흑색종을 완치시키는 경우가 있으며, 여러 가지 이유로 면역관문 억제제 투여가 어려운 일부 환자에게는 최소한 생존 기간을 어느 정도 연장시켜 줄 수 있습니다. 둘째, 표적 치료제는 다른 치료법과 병용하여 두 치료법 모두의 효과를 높일 수 있습니다. 예를 들어, BRAF 억제제와 MEK 억제제를 병용하면 관련 유전자 변이가 있는 암 환자에서 효능을 향상시키면서 부작용을 줄일 수 있습니다. 최근 뉴 잉글랜드 의학 저널(New England Journal of Medicine) 에 발표된 연구 에 따르면, 면역관문 억제제와 BRAF 억제제를 병용 투여받은 환자 중 5년 생존율이 60%에 달했습니다.
2015년, 미국 식품의약국(FDA)은 진행성 흑색종에 대한 또 다른 정밀 유도 무기인 탈리모젠 라헤르파레프벡 (T-VEC)을 승인했습니다. 이는 최초의 종양 용해 면역 치료제입니다. 이 치료법은 암세포를 감염시키고 파괴하도록 유전적으로 변형된 바이러스를 고형 종양에 주입하는 방식입니다. 종양이 축소되면서 방출되는 화학 물질은 환자의 면역 체계를 자극하여 전신에 퍼진 전이 병소를 공격하도록 합니다. T-VEC는 단독으로 사용했을 때 면역관문 억제제보다 효과가 떨어지지만, 병용 투여 시 면역관문 억제제의 효과를 증강시킬 수 있습니다.
과거의 획기적인 성과를 바탕으로
그럼에도 불구하고, 면역 치료를 받는 많은 환자들이 반응하지 않거나 시간이 지남에 따라 반응이 멈출 수 있습니다. 또한 흑색종을 유발하는 여러 돌연변이에 대한 표적 약물도 아직 개발되지 않았습니다. 연구자들은 이러한 분야에서 새로운 약물을 개발하는 동시에, 다양한 조합으로 새로운 약물과 기존 약물을 시험하고 있습니다. 손닥 박사는 "우리는 이러한 약물을 어떻게 가장 효과적으로 사용할 수 있을지 고민하고 있습니다."라고 말합니다. "적절한 조합과 적절한 순서는 무엇일까요?"
이러한 연구 중 일부는 해당 치료법의 환자 범위를 확대하는 것을 목표로 하고, 다른 일부는 치료법의 효능을 향상시키며, 또 다른 일부는 사용 편의성이나 활용도를 개선하는 것을 목표로 합니다. 예를 들어, 2025년 초 FDA는 기존에는 정맥 주입으로만 투여 가능했던 면역관문 억제제인 니볼루맙 과 아테졸리주맙 의 주사제를 승인했습니다 . 주사제는 투여 시간이 훨씬 짧고(약 5분 대 30~60분) 환자가 전문 클리닉을 방문할 필요가 없습니다.
그리고 현재 개발 중인 실험적 종양 살상 면역 요법인 RP1이 있습니다. 이전 약물인 T-VEC과 마찬가지로, RP1은 변형된 헤르페스 바이러스를 사용하여 암세포를 공격합니다. 하지만 피부를 통해 쉽게 접근 가능한 종양이나 림프절에만 사용할 수 있는 기존 약물과 달리, RPXNUMX은 전이성 흑색종의 흔한 종양 부위인 간이나 폐와 같은 내부 장기에 주입할 수 있습니다.
임상 시험 예비 결과에 따르면 RP1과 니볼루맙 병용 요법은 표준 치료법만으로는 효과가 없었던 많은 환자의 생존 기간을 크게 연장할 수 있는 것으로 나타났습니다. FDA는 2024년 XNUMX월 이 약물에 혁신 치료제(Breakthrough Therapy) 지정을 부여했습니다.
개인 맞춤 의학의 약속을 실현하다
기존 치료법의 이러한 변화와 함께, 흑색종 치료에도 더욱 급진적인 변화가 일어나고 있습니다. 2011년 이후 점점 더 개인화된 접근 방식을 지향해 왔다면, 이러한 기술은 비약적인 발전을 의미합니다.
예를 들어, 작년에 FDA는 흑색종 치료를 위한 최초의 종양 침윤 림프구(TIL) 치료제인 리필루셀( lifileucel )을 승인했습니다. 리필루셀 은 국립암연구소 연구진이 개발한 "살아있는 약물"입니다. 이러한 유형의 면역 요법을 위해 의사는 환자의 종양 조직을 채취하여 종양에 침투한 T 세포를 분리합니다. 그런 다음 실험실에서 수십억 개의 TIL을 배양합니다. 화학 요법을 투여하여 환자의 다른 면역 세포(면역 반응을 억제할 수 있는 세포)를 제거한 후, TIL을 다시 혈류에 주입하면 암세포를 찾아 공격하기 시작합니다.
TIL 치료는 특정 종양의 방어 기전을 우회하는 방법을 아는 T 세포의 면역 기억을 활용하여 환자의 악성 종양에 고유한 분자 표적을 식별할 수 있습니다. 또한 TIL은 환자의 체내에서 생성되므로 오프타겟 효과(off-target effect) 발생 위험이 낮습니다. 이 치료법은 표준 치료에 반응하지 않는 많은 환자에게 도움이 될 수 있으며, 효능은 면역관문억제제와 동등하거나 심지어 더 우수합니다.
또 다른 혁신적인 기술은 기존 면역요법인 백신을 개인 맞춤형으로 개선하는 것입니다. 과학자들은 오랫동안 이 무기를 암과의 전쟁에 적용하기 위해 노력해 왔지만, 성과는 미미했습니다. 그러나 2023년 뉴욕대학교 랭곤 펄머터 암센터 연구진은 획기적인 결과를 발표했습니다. 개인의 암에서 발현되는 단백질을 표적으로 하는 mRNA 백신을 펨브롤리주맙과 병용 투여했을 때, 이전에 수술을 받은 흑색종 환자 100명 이상을 대상으로 펨브로 단독 투여했을 때보다 재발 예방 효과가 거의 두 배에 달했습니다. 그 이후로 이 백신을 비롯한 다른 백신/관문억제제 병용 요법이 후기 임상 시험에 돌입했으며, 향후 몇 년 안에 하나 이상의 백신이 승인될 가능성이 있습니다.
연구자들은 또한 어떤 환자가 어떤 치료 접근법에, 그리고 언제 가장 잘 반응할지 예측하기 위해 설계된 개인 맞춤형 검사를 개발하고 있습니다. 예를 들어, 많은 2단계 치료법의 핵심 질문 중 하나는 복합 요법의 어느 부분을 먼저 사용해야 하는지입니다. 예를 들어, 상황에 따라 약물은 신보조 요법이나 보조 요법(즉, 원발 종양을 수술적으로 제거하기 전이나 후에)으로 투여될 때 더 효과적일 수 있습니다. 그러나 환자마다 치료 단계에 따라 다른 접근법에 더 잘 반응할 수 있습니다.
"우리는 항상 흑색종 두께의 0.1mm 차이처럼 생리학적으로 미세한 차이에 기반하여 수술 여부를 결정해 왔습니다."라고 Sondak 박사는 말합니다. "다음 단계는 환자와 암 환자의 유전적 특성과 분자적 특성을 모두 고려하여 수술을 결정하는 것입니다." 시중에 판매되는 유전자 패널은 이미 흑색종의 전이 또는 재발 위험에 대한 데이터를 제공할 수 있으며, 향후 몇 년 안에 표적 약물 사용을 넘어서는 치료 경로를 제시할 수 있을 것으로 예상됩니다.
오늘의 기적에 감탄하다
흑색종 치료의 미래가 어떻게 될지는 모르지만, 불과 15년 만에 이뤄낸 발전은 참으로 놀랍습니다. 최근 손닥 박사는 피부 병변을 수술적으로 제거한 후 감시 림프절에 흑색종 세포가 발견된 환자를 치료했습니다. 환자의 흑색종이 인근 림프절에서 재발하자, 연구팀은 환자에게 면역관문억제제(CCI)를 투여하기 시작했습니다. 그 후, CT 스캔(종양 성장을 시사하는 부종 감지)과 PET 스캔(비정상적인 세포 활동 감지)을 통해 해당 림프절과 주변 림프절을 모니터링했습니다.
"몇 번 투여한 후에도 치료 효과가 없는 것 같았습니다."라고 손닥 박사는 회상했습니다. "한 림프절이 조금 더 커졌습니다. PET 스캔에서도 핫스팟이 보였습니다." 의심스러운 림프절을 제거했을 때, 부풀어 오르고 검게 변한 모습을 보고 암이라는 것을 확신했습니다. 그러나 병리학자는 림프절에 있던 종양이 95% 죽었다고 진단했습니다. 놀랍게도 환자의 장기 생존 가능성은 절망에서 매우 긍정적으로 바뀌었습니다.
"오늘날 이러한 치료법 덕분에 저는 일주일에 몇 번씩 그런 환자를 봅니다."라고 손닥 박사는 말합니다. "매번 놀라워요."
케네스 밀러 는 뉴욕주 북부에 거주하는 언론인입니다. 그의 기사(여기) 에서 진행성 비흑색종 피부암 환자를 위한 유사한 치료법에 대해 알아보세요.
