Capire il melanoma Trattamento

Trattamento del melanoma precoce

Stadio 0 “in situ” e stadio I

I tumori scoperti in fase iniziale sono confinati agli strati superficiali della pelle e non mostrano segni di metastasi. Questi melanomi vengono trattati con un intervento chirurgico di escissione . Di solito, questo è l'unico trattamento necessario. Il primo passo consiste in una biopsia, durante la quale il medico rimuove parte o tutta la lesione e la invia a un laboratorio per l'analisi, dove viene diagnosticato e stadiato il melanoma. Con l'intervento chirurgico di escissione, il chirurgo rimuove una maggiore quantità di tessuto dalla zona interessata.

Il melanoma in situ (stadio 0) è localizzato nello strato più esterno della pelle (l'epidermide). Il melanoma allo stadio 0 è il meno impegnativo da trattare e curare. Il melanoma allo stadio I ha invaso il secondo strato di pelle (il derma). In entrambi i casi di melanoma allo stadio 0 e allo stadio I, il medico utilizza un bisturi per rimuovere qualsiasi tumore residuo più un "margine di sicurezza" del tessuto normale circostante. Il margine di pelle normale rimosso dipende dallo spessore e dalla posizione del tumore. Dopo l'intervento chirurgico, i margini vengono controllati per assicurarsi che siano privi di cancro. Se i margini sono liberi dal cancro, non è necessario alcun ulteriore intervento chirurgico.

In determinate circostanze, i chirurghi possono raccomandare la rimozione del melanoma tramite chirurgia di Mohs . La procedura viene eseguita in più fasi nell'arco di alcuni giorni per rimuovere tutte le cellule tumorali a strati, preservando il tessuto sano e riducendo al minimo la cicatrice. Uno strato alla volta viene rimosso ed esaminato fino a quando i margini non risultano liberi da cellule tumorali. I recenti progressi in questa tecnica consentono al chirurgo di individuare più facilmente le cellule di melanoma nei margini.

Se un melanoma ha uno spessore pari o superiore a 0.8 mm o presenta altre caratteristiche, come l'ulcerazione, che ne aumentano la probabilità di metastasi ai linfonodi, può essere eseguita una biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) contestualmente all'intervento chirurgico per la rimozione del tumore primario.

Trattamento di melanomi intermedi ad alto rischio

Fase II

Poiché il rischio di metastasi ai linfonodi regionali è maggiore nei melanomi di stadio II , spesso si raccomanda una biopsia del linfonodo sentinella in aggiunta all'intervento chirurgico per rimuovere il tumore primario. Se nel linfonodo sentinella viene riscontrato un melanoma, il medico potrebbe esaminare gli altri linfonodi di quel distretto linfatico e rimuovere quelli che contengono cellule tumorali.

Dopo l'intervento chirurgico, potrebbero essere raccomandati trattamenti aggiuntivi, tra cui immunoterapia o radioterapia, per ridurre la probabilità di recidiva del melanoma.

Cos'è una biopsia del linfonodo sentinella? Scopri di più.

Trattamento dei melanomi avanzati

Stadio III e Stadio IV

I melanomi avanzati sono quelli che si sono diffusi oltre il tumore originale, raggiungendo più spesso i linfonodi e/o gli organi distanti e diventando più difficili da trattare.

Negli ultimi anni, nuove immunoterapie e terapie mirate hanno ottenuto risultati positivi in ​​molti pazienti con melanoma in stadio III e IV.

I pazienti con melanoma in stadio III ora hanno opzioni per il trattamento supplementare o "adiuvante" - farmaci che migliorano l'efficacia della chirurgia, con l'obiettivo di prevenire o ritardare le ricadute e prolungare la sopravvivenza, ottenendo idealmente una cura.

Dopo l'intervento chirurgico per rimuovere il tumore e in molti casi i linfonodi, i pazienti in stadio IV hanno alcune opzioni terapeutiche di prima linea che hanno avuto un notevole successo. In molti casi, se il primo trattamento si rivela inefficace o smette di funzionare, sono disponibili altre terapie. Queste terapie funzionano riducendo i tumori e arrestando o rallentando la progressione della malattia per aiutare a prolungare la vita di mesi o anni e forse anche portare a una cura.

Opzioni terapeutiche rivoluzionarie

Le scoperte pionieristiche nell'immunoterapia - l'uso di farmaci per stimolare il sistema immunitario di un paziente a distruggere le cellule tumorali - hanno portato a progressi significativi nel trattamento di pazienti con melanoma avanzato.

Le immunoterapie aumentano la capacità del corpo di combattere il melanoma e altri tumori utilizzando versioni sintetiche delle proteine ​​naturali del sistema immunitario o consentendo il rilascio di cellule che attaccano i tumori. Queste terapie sono efficaci se utilizzate da sole o in combinazione.

Inibitori del checkpoint immunitario

Per garantire che i linfociti T attacchino solo i batteri e le malattie e non il corpo stesso, il sistema immunitario utilizza i checkpoint, molecole che sopprimono i linfociti T. Le cellule T sono i globuli bianchi che aiutano a proteggere il corpo dalle infezioni. I checkpoint aiutano a impedire alle cellule T di attaccare le cellule normali del corpo.

Gli inibitori dei checkpoint immunitari ( noti anche come terapia di blocco dei checkpoint ) vengono somministrati per via endovenosa ai pazienti affetti da melanoma per impedire alle molecole checkpoint di inibire le cellule T. Ciò consente al sistema immunitario di rilasciare ondate di cellule T per attaccare e uccidere le cellule tumorali.

I seguenti inibitori dei checkpoint immunitari vengono utilizzati per i pazienti affetti da melanoma in stadio avanzato:

Bloccante dell'antigene-4 dei linfociti T citotossici (CTLA-4).

Panoramica del trattamento

Approvato dalla FDA nel 2011 per i pazienti con melanoma in stadio IV, l'ipilimumab è stata la prima terapia di blocco dei checkpoint immunitari che ha contribuito a ridurre significativamente le dimensioni di molti tumori e a prolungare la vita dei pazienti con melanoma avanzato. Da allora, i nuovi farmaci immunoterapici si sono dimostrati ancora più efficaci come terapie singole (monoterapie), alcuni con effetti collaterali meno gravi.

Farmaco approvato

Ipilimumab (Yervoy®)

Come funziona

Ipilimumab prende di mira CTLA-4, una proteina sulla cellula T che funge da "freno" per regolare l'attivazione del sistema immunitario. Il blocco di CTLA-4 consente alle cellule T di attaccare e distruggere i tumori.

Sebbene ipilimumab non sia più la scelta di prima linea per il trattamento del melanoma in stadio IV, è spesso associato a un altro farmaco bloccante del checkpoint, nivolumab, come terapia di prima linea combinata per i pazienti in stadio IV, o può essere somministrato se il trattamento anti-PD-1 ha fallito.

bloccanti PD-1

Panoramica del trattamento

Nel 2014, la FDA ha approvato due ulteriori farmaci inibitori dei checkpoint immunitari per l'uso in pazienti con melanoma che si è diffuso oltre i linfonodi o per melanomi non asportabili chirurgicamente (stadio IV).

Farmaci approvati

Pembrolizumab (Keytruda®)
Pembrolizumab e Berahyaluronidase alfa-pmph (Keytruda QLEX^TM)
Nivolumab (Opdivo®)
Nivolumab e ialuronidasi-nvhy (Opdivo Qvantig^TM)

Come funzionano

PD-1 (morte programmata-1), un recettore proteico sulle cellule T che si lega a una proteina complementare chiamata PD-L1 sulla superficie di altre cellule, aiuta a tenere sotto controllo il sistema immunitario. Entrambi i farmaci bloccano il PD-1 per rilasciare i freni sulle cellule T e consentire loro di attaccare le cellule del melanoma.

Questi farmaci possono essere usati da soli (monoterapie) oppure nivolumab può essere usato in combinazione con ipilimumab o relatlimab. Possono essere utilizzati come prima opzione terapeutica, prima che siano stati provati altri medicinali e come seconda opzione quando altri trattamenti hanno fallito o hanno smesso di funzionare.

Nel 2017, la FDA ha approvato nivolumab per la terapia dopo la rimozione del tumore (nota come terapia adiuvante) nei pazienti in stadio III con melanoma nei linfonodi.

Nel febbraio 2019, la FDA ha approvato anche l' inibitore del checkpoint immunitario pembrolizumab per il trattamento adiuvante del melanoma in stadio III con metastasi ai linfonodi dopo l'asportazione del tumore. L'approvazione si è basata su studi di fase 3 che hanno dimostrato un significativo prolungamento della sopravvivenza libera da recidiva (RFS) con pembrolizumab in pazienti con melanoma in stadio III ad alto rischio, sottoposti a resezione chirurgica. A seconda del paziente, sia nivolumab che pembrolizumab possono ora essere considerati l'opzione di prima linea per il trattamento adiuvante del melanoma in stadio III in pazienti che non presentano una mutazione del gene BRAF. (In coloro che presentano una mutazione del gene BRAF, la terapia mirata combinata dabrafenib-trametinib (Tafinlar® ^- Mekinist® ⁾ può essere considerata un'opzione di prima linea).

Nel dicembre 2021, la FDA ha esteso l'approvazione di pembrolizumab al trattamento adiuvante del melanoma in stadio IIB e IIC, che hanno lo stesso alto rischio di recidiva o morte dei melanomi in stadio III. L’approvazione si basava su una ricerca di fase 3 che dimostrava che pembrolizumab riduceva il rischio di recidiva o morte della malattia del 35% rispetto al placebo in pazienti con melanoma di stadio IIB o IIC rimosso chirurgicamente. Questa approvazione ha sostanzialmente raddoppiato il numero di pazienti con melanoma idonei all’immunoterapia adiuvante.

Nell'ottobre 2023, la FDA ha approvato nivolumab come trattamento adiuvante per i pazienti con melanoma di stadio IIB e IIC completamente resecato. Nello studio di fase 3, nivolumab ha ridotto il rischio di recidiva, di nuovo melanoma primario o di morte del 58% rispetto al placebo. E a un anno, l’RFS era dell’89% contro il 79% del placebo.

Nel dicembre 2024, la FDA ha approvato nivolumab e ialuronidasi-nvhy (Opdivo Qvantig ^™ ) come primo inibitore di PD-1 somministrato per via sottocutanea. È approvato come monoterapia con iniezione sottocutanea (appena sotto la pelle), con una durata di somministrazione da tre a cinque minuti. Il trattamento consiste unicamente nel nivolumab; il secondo ingrediente è ciò che lo rende iniettabile. Indicazioni:

• per il trattamento di pazienti adulti affetti da melanoma non resecabile o metastatico.
• per il trattamento di pazienti adulti affetti da melanoma non resecabile o metastatico dopo trattamento con terapia di combinazione con nivolumab e ipilimumab per via endovenosa.
• per il trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma completamente resecato allo stadio IIB, stadio IIC, stadio III o stadio IV.

Nel settembre 2025, la FDA ha approvato pembrolizumab e berahyaluronidase alfa-pmph (Keytruda QLEX ^™ ) come iniezione sottocutanea (appena sotto la pelle). È la prima iniezione sottocutanea che può essere somministrata in appena un minuto. Il trattamento consiste solo in pembrolizumab; il secondo ingrediente è ciò che lo rende iniettabile. È approvato per:

• trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico.
• trattamento adiuvante di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni affetti da melanoma in stadio IIB, IIC o III dopo resezione completa.

Immunoterapia con cellule T autologhe derivate dal tumore 

PANORAMICA DEL TRATTAMENTO 

Nel febbraio 2024, la FDA ha concesso l'approvazione accelerata a lifileucel (Amtagvi), una terapia cellulare per pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico precedentemente trattati con un anticorpo bloccante PD-1 e, se BRAF V600 positivo, un inibitore di BRAF con o senza MEK inibitore.  

FARMACO APPROVATO 

Lifileucel (Amtagvi)

COME FUNZIONA 

I linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL) sono cellule immunitarie presenti in natura in grado di riconoscere marcatori tumorali unici sulle cellule tumorali nel corpo e attaccarle e ucciderle. Chiamato immunoterapia con cellule T autologhe derivate dal tumore, questo trattamento è progettato per migliorare i TIL del paziente all’esterno del corpo e quindi restituirli al paziente per attaccare le cellule tumorali. 

Immunoterapia di combinazione

Risultati senza precedenti grazie all'associazione delle terapie

Panoramica del trattamento

Nel 2016, la FDA ha approvato la combinazione di nivolumab e ipilimumab come terapia di prima linea per i pazienti affetti da melanoma metastatico o non operabile. Nel 2022, la FDA ha approvato una seconda combinazione, nivolumab e relatlimab , come terapia di prima linea per i pazienti affetti da melanoma metastatico o non operabile.

Farmaci approvati

Nivolumab-Ipilimumab (Opdivo® – Yervoy®)
Nivolumab-Relatlimab (Opdualag®), Combinazione

Come funzionano

Combinando nivolumab e ipilimumab, due terapie di successo basate sul blocco dei checkpoint immunitari, i ricercatori hanno creato un'ulteriore opzione terapeutica che si è dimostrata ancora più efficace nel ridurre le dimensioni dei tumori e prolungare la vita rispetto a ciascuna terapia farmacologica utilizzata singolarmente, sebbene le reazioni avverse con la combinazione siano anche più intense rispetto a quelle con ciascun farmaco somministrato singolarmente.

Allo stesso modo, l'associazione di nivolumab e relatlimab si è dimostrata un'opzione terapeutica più efficace rispetto alla sola terapia con nivolumab. Relatlimab, l'unico approvato dalla FDA in questa combinazione, blocca il recettore della proteina LAG-3 sulle cellule T, impedendo così alle cellule T di legarsi a una proteina complementare sulla superficie delle cellule tumorali. Proprio come l'inibizione del PD-1, questo rilascia le interruzioni del sistema immunitario e consente alle cellule T di attaccare le cellule del melanoma.

Terapia del virus oncolitico

Panoramica del trattamento

Nel 2015, la FDA ha approvato la terapia con virus oncolitico talimogene laherparepvec (Imlygic®) , nota anche come T-VEC, per il trattamento della pelle e dei linfonodi di pazienti affetti da melanomi in stadio avanzato non asportabili chirurgicamente.

Farmaci approvati

Talimogene laherparepvec, o T-VEC (Imlygic®)

Come funziona

Questa nuova classe di immunoterapia, iniettata direttamente nei tumori, utilizza un virus alterato in laboratorio, noto come virus oncolitico, specificamente programmato per infettare e uccidere esclusivamente le cellule tumorali. Allo stesso tempo, una proteina del virus che stimola il sistema immunitario accelera la risposta immunitaria del corpo ai tumori. L'effetto più immediato del farmaco è ridurre le dimensioni dei tumori iniettati, ma l'obiettivo secondario è che il farmaco agisca a livello sistemico, attaccando il cancro in tutto il corpo.

Virus simili sono ora in fase di studio, con l'obiettivo di produrre più opzioni per i pazienti con melanoma le cui malattie si sono diffuse o sono tornate.

Terapia con virus oncolitici più inibitore del checkpoint immunitario anti-PD-1

Panoramica del trattamento

Nell'agosto 2026, la FDA ha concesso l'approvazione accelerata per vusolimogene oderparepvec-wtpg (Tudriqev ^™ ), un'immunoterapia oncolitica iniettata direttamente nel tumore, seguita da nivolumab per via endovenosa . È approvata per pazienti adulti con melanoma avanzato non operabile chirurgicamente che non hanno risposto a precedenti trattamenti con un inibitore del checkpoint immunitario anti-PD-1.

Farmaci approvati

Vusolimogene oderparepvec-wtpg (Tudriqev ^TM )

Come funziona

Questa terapia in due fasi prevede l'iniezione di un virus oncolitico direttamente nel tumore, progettato per attaccare e uccidere esclusivamente le cellule cancerose. A questa segue la somministrazione endovenosa di nivolumab, un anticorpo anti-PD-1, un inibitore del checkpoint immunitario, mirato ad attaccare il cancro in tutto il corpo. In uno studio clinico, circa il 24% dei pazienti ha risposto positivamente a questa combinazione, pur non avendo risposto in precedenza alla sola terapia anti-PD-1.

Immunoterapie precoci

Panoramica del trattamento

Le vecchie forme di immunoterapia, un tempo utilizzate nei pazienti con melanoma in stadio II, III e IV ad alto rischio, sono state da allora sostituite come trattamenti di prima linea da opzioni terapeutiche più nuove e più efficaci.

Farmaci approvati

Interferone alfa-2b
L'interleuchina-2
Interferone pegilato alfa-2b

Come funzionano

Queste prime forme di immunoterapia hanno funzionato aumentando la capacità del sistema immunitario di combattere le malattie. Oggi sono meno utilizzati a causa dei risultati superiori delle nuove terapie.

Trattamento personalizzato del cancro

Lo sviluppo di rivoluzionarie terapie mirate ha segnato l'inizio di una nuova era di medicina personalizzata per i pazienti affetti da melanoma, consentendo di trattare i tumori con un danno minimo alle cellule sane.

Le terapie mirate utilizzano farmaci e altri agenti per attaccare il melanoma inibendo l'azione di geni e molecole difettosi, tra cui BRAF e MEK, che svolgono un ruolo nell'accelerare la crescita e la diffusione delle cellule di melanoma. Quando hanno successo, questi trattamenti arrestano o rallentano la progressione della malattia e aiutano i pazienti a vivere più a lungo.

Nell'ultimo decennio c'è stato un notevole successo nell'utilizzo di terapie mirate a BRAF e MEK per il trattamento del melanoma avanzato.

Cos'è BRAF?

BRAF è noto come "gene interruttore". Produce una proteina che normalmente regola le cellule della pelle, permettendo loro di moltiplicarsi solo quando necessario. Ma i cambiamenti genetici (mutazioni) di BRAF possono mantenerlo acceso in modo anomalo, guidando una crescita tumorale fuori controllo.

Circa la metà di tutti i pazienti con melanoma ha la mutazione BRAF. Le terapie mirate hanno avuto un successo significativo nel migliorare i risultati per i pazienti con melanoma avanzato che hanno la mutazione BRAF.

Inibitori BRAF

Panoramica del trattamento

Nel 2011, vermurafenib è diventata la prima terapia mirata approvata per i pazienti con melanoma avanzato. Per periodi di tempo variabili, ha interrotto la produzione della proteina BRAF da parte del gene BRAF.

Farmaci approvati

Vemurafenib (Zelboraf®)
Dabrafenib (Tafinlar®)
Encorafenib (Braftovi®)

Come funzionano

Questi farmaci mirati interrompono e disattivano il percorso di crescita del tumore guidato dal cambiamento genetico in BRAF, ritardando la progressione della malattia, riducendo i tumori e prolungando la vita dei pazienti.

Se il test conferma che un paziente ha un melanoma avanzato, il laboratorio eseguirà generalmente un test di mutazione BRAF per determinare se il tumore ha il gene difettoso. Questi risultati mostrano se le terapie mirate al BRAF possono essere utilizzate nel trattamento.

Panoramica del trattamento

Poiché le immunoterapie e le terapie mirate producono risultati di gran lunga superiori, la chemioterapia non è più una terapia di prima linea. Viene utilizzato più spesso se le terapie mirate e/o le terapie di blocco del checkpoint falliscono. A volte può essere utilizzato in combinazione con queste altre terapie.

Farmaci approvati

Dacarbazina (DTIC)
Temozolomide

Come funziona

La chemioterapia è un approccio sistemico per fermare la crescita del tumore utilizzando alcuni farmaci che uccidono le cellule tumorali o ne impediscono la moltiplicazione. Tuttavia, non è mai stato dimostrato che possa prolungare la vita dei pazienti affetti da melanoma come singola terapia e può avere gravi effetti collaterali.

Panoramica del trattamento

Le radiazioni sono raramente utilizzate per trattare un melanoma primario, ma possono essere utilizzate per trattare i melanomi che si sono diffusi al cervello o ad altri siti distanti per ridurre i tumori e diminuire il dolore, migliorare il comfort e la mobilità. Può anche essere utilizzato sul sito chirurgico dopo l'intervento chirurgico per aiutare a garantire che tutte le cellule tumorali siano state uccise ed è in fase di studio in combinazione con trattamenti come terapie di blocco del checkpoint per migliorare i risultati.

Come funziona

La radiazione è un trattamento localizzato che dirige fasci di raggi X ad alta energia per penetrare e distruggere i tumori o impedirne la crescita. Le radiazioni sono più spesso utilizzate per:

• Melanomi ad alto rischio di recidiva: le radiazioni possono essere utilizzate dopo l'intervento chirurgico per ridurre la possibilità di recidiva dopo la rimozione di alcuni tipi di melanomi.
• Melanomi che sono tornati: se il melanoma è tornato sulla pelle o sui linfonodi, in alcuni casi, i medici possono trattare con radiazioni per ridurre o eliminare il tumore e potenzialmente prevenire la diffusione in siti distanti.
• Melanomi che si sono diffusi: le radiazioni possono essere utilizzate per aiutare a far funzionare in modo più efficace le terapie di blocco del checkpoint o le terapie mirate.

Se ti è stato diagnosticato un melanoma avanzato, potresti essere idoneo a partecipare a una sperimentazione clinica, uno studio di ricerca attentamente controllato che utilizza trattamenti nuovi o sperimentali.

Prima di prendere una decisione, è importante discutere con il proprio medico le possibilità, i rischi e i benefici delle sperimentazioni cliniche. Per ulteriori informazioni sulle sperimentazioni cliniche attualmente in corso, nonché sui risultati delle sperimentazioni più recenti, visitare la pagina "Trova studi" sul sito web dei National Institutes of Health (NIH) statunitensi.