Trial and Error

Foto per gentile concessione di Vivan Bucay, MD

Per Vivian Bucay, MD, un dermatologo con diagnosi di melanoma avanzato, la strada per la remissione era tutt'altro che dritta. Ci è arrivata agendo in fretta e sfruttando ogni strumento disponibile in quel momento.

Di Lorraine Glennon (wcon segnalazione aggiuntiva di Mark Teich)

"Pensavo solo che fosse una sorta di irritazione", dice Vivian Bucay, MD, del residuo biancastro che, nel 2006, notava occasionalmente all'interno dell'ombelico o sui vestiti scuri. Era tentata di scrollarselo di dosso. A parte la leggera desquamazione, non aveva sintomi o segni visibili o noduli sulla pelle. Ma come dermatologa con una fiorente pratica di San Antonio, la dottoressa Bucay, allora 45enne e madre di tre figlie, era stata addestrata a controllare qualsiasi cosa anche leggermente "funky". Quindi più per "curiosità accademica che altro", ha chiesto all'assistente del suo medico di aiutarla con una biopsia di rasatura di routine dell'area.

Il patologo che ha esaminato il tessuto l'ha chiamata il 10 maggio 2006 per dire che la biopsia ha rivelato melanoma amelanotico, un tipo raro di cancro della pelle pericoloso che manca del caratteristico colore scuro della maggior parte dei melanomi. Quando ha chiesto al patologo per quale paziente stesse chiamando, il dottor Bucay è rimasto scioccato nell'apprenderlo lei era il paziente. Si chiese se la biopsia parziale avesse prodotto un falso positivo. Ma ulteriori test hanno confermato la diagnosi: sebbene non metastatico, il suo tumore (invisibile perché era così profondamente incorporato nell'ombelico) non era solo non pigmentato, ma anche grande (3.3 mm) e ulcerato, mettendolo ad alto rischio di diffusione.

Il suo chirurgo ha rimosso il tumore e un ampio margine di tessuto ed ha eseguito a biopsia del linfonodo sentinella (SLNB). Questo viene fatto sul primo linfonodo o sui primi linfonodi a cui si diffonderà un cancro. Se sono privi di cellule tumorali, generalmente lo sono anche gli altri linfonodi e la chirurgia finisce qui. Sfortunatamente, il SLNB del Dr. Bucay ha mostrato melanoma, e lei è stata classificata come stadio III.

Ora si trovava di fronte a una scelta straziante di sottoporsi a una dissezione completa dei linfonodi, o CLND (chiamata anche dissezione radicale), in cui i restanti linfonodi all'inguine sarebbero stati rimossi per eliminare qualsiasi cancro nell'area e impedirne la diffusione . Questo intervento chirurgico è in qualche modo deturpante e invalidante, poiché rimuove un'ampia fascia di pelle e tessuto insieme ai linfonodi. Può anche portare a complicazioni come il linfedema, una condizione caratterizzata da eccessivo accumulo di liquidi e gonfiore. Ma c'era un problema ancora più fondamentale con il CLND: non ci sono prove definitive che funzioni. Per prima cosa, quando la procedura è terminata, le cellule microscopiche di melanoma potrebbero essersi già diffuse invisibilmente, solo per diventare rilevabili in seguito.

L'altra opzione del Dr. Bucay era semplicemente quella di “aspettare e vedere” se qualcuno dei linfonodi rimanenti diventava palpabilmente canceroso. Sia per temperamento che per addestramento, tuttavia, il dottor Bucay non era una persona "aspetta e guarda". Appena 20 giorni dopo la sua diagnosi iniziale, ha subito una radicale dissezione dell'inguine. "Avevo bisogno di sapere se fosse coinvolto più di un linfonodo", spiega. "E ho sentito che più cancro puoi eliminare, meglio è."

Durante il suo calvario, si è avvalsa del consiglio e del sostegno di amici, familiari e colleghi, non ultimo il marito cardiologo, Moises Bucay, MD. Ma forse l'argomento più eloquente a favore di un approccio aggressivo alla gestione del suo cancro è venuto dall'oncologo a cui aveva ora affidato il suo caso, Ronald Drengler, MD, del Centro START per la cura del cancro di San Antonio. La dottoressa Drengler aveva già raccomandato l'immunoterapia con interferone alfa-2b, allora l'unico trattamento approvato per i pazienti con melanoma in stadio II e III, come terapia "adiuvante" o aggiuntiva alla sua dissezione radicale. Ma la posta è stata alzata quando due dei 28 linfonodi rimossi durante l'intervento chirurgico sono risultati essere cancerosi.

"Ricordo di essere sceso al secondo livello dell'ospedale per vedere i suoi vetrini dopo la dissezione radicale", dice il dottor Drengler. “Quando ho visto il modo in cui il suo melanoma cresceva e si diffondeva, nonostante quella che avrebbe dovuto essere la fortezza delle sue difese immunitarie naturali, ho avuto i brividi su e giù per la schiena. Questo melanoma è stato davvero un cattivo attore. L'interferone da solo, si rese conto, non sarebbe stato sufficiente; avrebbero bisogno di cercare opzioni aggiuntive.

“Mentre il Dr. Drengler spiegava tutto questo, gli ho chiesto: 'Hai paura che io muoia?'” Ricorda il Dr. Bucay. “E lui mi ha guardato negli occhi e ha detto: 'Sì, temo che tu stia per morire.' Penso che fino ad allora non avevo compreso appieno quanto fosse grave. Mi sono detto: 'Questo è non come morirai!'” Per anni, la dottoressa Bucay ha predicato ininterrottamente ai suoi pazienti di non esporsi al sole e di indossare la protezione solare e di mettere in pratica ciò che predicava. "Lo faccio ancora", dice. “È così importante, ma qui ero con il melanoma in un posto che era totalmente non esposto alla luce del sole. L'ironia era semplicemente troppa.

Una terapia promettente va sotto processo

Con una designazione ufficiale di cancro allo stadio IIIB, le possibilità di sopravvivenza del dottor Bucay in 10 anni erano circa del 40%. Ha trascorso il periodo di recupero di sei settimane durante l'estate del 2006 dopo la sua dissezione radicale esplorando le opzioni di trattamento in tutto il paese. Essendo lei stessa dermatologa di fama nazionale e parte di una coppia di medici di alto profilo, ammette di avere alcuni vantaggi raramente disponibili per i suoi stessi pazienti. Questi includevano abbondanti collegamenti attraverso la comunità medica, un rapido accesso a medici e scienziati e risultati rapidi dei test. D'altra parte, a differenza dei pazienti comuni, capiva troppo per consolarsi con un falso ottimismo: “Come dermatologa, conoscevo i pronostici e avevo tutti quelli cattivi. Quindi mi preoccupavo costantemente per le mie figlie.

“Durante i periodi bui”, ricorda il dottor Bucay, “ho promesso a mio marito che non sarei morto. E mi sono ripromessa di ballare ai matrimoni delle mie figlie”.

Gli esperti che ha consultato le hanno raccomandato di iniziare con l'interferone alfa-2b ma di iscriversi a qualsiasi studio clinico per il quale fosse qualificata. Non ce n'erano. Ma Patrick Hwu, MD, allora presidente dell'oncologia medica del melanoma presso l'MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas, ha detto che Jeffrey S. Weber, medico, un oncologo presso l'USC Norris Comprehensive Cancer Center di Los Angeles, lancerà presto una sperimentazione di un nuovo entusiasmante farmaco per il melanoma ad alto rischio.

Quel farmaco, sviluppato dall'immunologo James P. Allison, dottore di ricerca, poi all'Università della California, Berkeley (che, insieme all'immunologo giapponese Tasuku Honjo, MD, PhD, ha vinto il Premio Nobel 2018 per la fisiologia o la medicina per questo lavoro rivoluzionario), è stato chiamato ipilimumab. Ha annunciato una classe completamente nuova di trattamenti chiamati terapie di blocco del checkpoint, così chiamate perché bloccano determinate proteine ​​che tengono sotto controllo il sistema immunitario. Questi punti di controllo frenano le cellule T che combattono le malattie per impedire loro di attaccare il corpo stesso quando non c'è nessuna malattia da inseguire. Poiché il melanoma e altre cellule tumorali possono spesso eludere il rilevamento immunitario, le cellule T non le attaccheranno. Bloccando uno di questi checkpoint immunitari, ipilimumab rilascia i freni sul sistema immunitario, scatenando battaglioni di cellule T per combattere il cancro.

La dottoressa Bucay si è iscritta per iscriversi, ma non era disposta a ritardare il trattamento mentre attendeva la notifica di quando e se il processo sarebbe iniziato. Così iniziò la terapia con interferone, che consisteva in quattro settimane di trattamento endovenoso giornaliero ad alte dosi, seguito da 11 mesi di iniezioni domiciliari. Aveva completato il trattamento IV ed erano trascorsi due mesi dalle iniezioni domiciliari quando ha saputo che la sperimentazione di ipilimumab stava per essere avviata.

Ha immediatamente interrotto le iniezioni e nell'ottobre 2006 ha iniziato a fare la spola dal Texas a Los Angeles ogni due settimane per la sperimentazione clinica della terapia del blocco del checkpoint. Contrariamente alle sue aspettative, si sentiva benissimo e non aveva sintomi tranne un'eruzione cutanea che aveva sviluppato su tutto il corpo. La dottoressa Weber l'ha definita una "buona eruzione cutanea", spiega, perché era associata a una risposta positiva al trattamento. "Ho lavorato normalmente ed ero impegnato a pianificare il bat mitzvah di mia figlia."

Contro tutte le probabilità

All'inizio di gennaio 2007, dopo aver completato la sua seconda dose di ipilimumab (su sette totali), la dottoressa Bucay ha festeggiato il 70° compleanno di sua suocera. Si sentiva bene e giustamente ottimista, non vedeva l'ora che arrivasse il bat mitzvah tra un paio di settimane. Approfittando di una rara giornata di neve nel suo studio, ha deciso di eseguire alcune scansioni richieste dal processo. Ricorda: “Letteralmente 15 minuti dopo, il dottore ha telefonato e ha detto: 'Ciao, come ti senti?' E ho detto: 'Davvero buono.' Ha chiesto: "Qualche tosse?" Non. "Qualche febbre?" Non. 'Qualche mancanza di respiro? Perdita di peso?' Ho detto: 'No, sono ancora l'unico malato di cancro che non perde peso'”.

Il dottor Bucay ricorda che il dottore rise, si fermò e poi disse: “Beh, hai metastasi bilaterali su tutti i polmoni. Sembrano palle di neve”. Per il dottor Bucay, il momento è stato puro déjà vu: "Quella è stata la seconda volta, dopo il giorno della mia diagnosi originale, che ho sentito tutto il sangue defluire da me".

La notizia è stata doppiamente devastante perché significava anche che aveva "fallito" il processo e sarebbe stata annullata. Eppure era convinta che l'ipilimumab stesse funzionando. Andò immediatamente a Los Angeles per conferire con il dottor Weber. "Nella mia pseudo-conoscenza, ho iniziato a razionalizzare", dice. “Come possiamo essere sicuri che si tratti di metastasi? Le eruzioni cutanee sono effetti collaterali, quindi forse sono nei miei polmoni ed è per questo che le scansioni si sono illuminate. Ha quasi implorato il dottor Weber di ignorare le scansioni e di lasciarle continuare la terapia, ma lui e il dottor Drengler hanno insistito per una biopsia. Tenendo segreta la procedura a tutti tranne che a suo marito, la dottoressa Bucay ha fatto la biopsia due giorni dopo il bat mitzvah. "Quando mi sono svegliata, mio ​​marito mi ha detto che si trattava, in effetti, di melanoma." La metastasi ha riclassificato il suo cancro come stadio IV. Secondo le regole della FDA, non era più idonea per la sperimentazione clinica.

Le probabilità di sopravvivenza a 10 anni del dottor Bucay erano ora di circa il 3%. Ma non poteva cedere alla disperazione. "Durante i periodi bui, ho promesso a mio marito che non sarei morta", dice con un nodo alla gola. "E ho promesso a me stesso che avrei ballato ai matrimoni delle mie figlie." Ancora una volta, si è tuffata in discussioni con il dottor Drengler, e questa volta lui e suo marito l'hanno esortata a visitare Steven A. Rosenberg, MD, capo della chirurgia presso il National Cancer Institute di Bethesda, nel Maryland. Il 27 febbraio 2007, la dottoressa Bucay era in viaggio per Bethesda.

Lei e il dottor Rosenberg hanno optato per due opzioni di trattamento: immunoterapia con interleuchina-2 (IL-2), quindi l'unico trattamento approvato dalla FDA per il melanoma in stadio IV, seguito da un altro studio clinico, di una rivoluzionaria tecnica di immunoterapia chiamata trasferimento autologo di cellule T terapia. In questa procedura ancora sperimentale, le cellule T vengono estratte dal paziente, rinforzate geneticamente e coltivate in laboratorio e restituite in quantità massicce al paziente. L'arruolamento nello studio poteva avvenire solo dopo che un paziente aveva fallito la terapia con IL-2, ma dato il basso tasso di successo di IL-2 - solo il 6 percento dei pazienti che lo usano va in remissione - nessuno dei medici, incluso il dottor Bucay, ha tenuto alto ci spera. Quindi hanno fatto i piani necessari per la sperimentazione clinica.

L'interleuchina-2, somministrata per via endovenosa per un periodo da cinque a sei giorni, può avere effetti molto tossici, quindi è stata somministrata sotto stretta supervisione in un'unità di terapia intensiva del Methodist Hospital di San Antonio. Per il suo primo corso, che ha prodotto brividi debilitanti, sintomi simil-influenzali e massiccia ritenzione idrica, la dottoressa Bucay ha eseguito due cicli di una settimana, distanziati di una settimana l'uno dall'altro, nel marzo 2007, e poi ha aspettato un mese prima di sottoporsi a scansioni e valutazione da parte di un radiologo. .

La scansione di aprile ha portato finalmente buone notizie: i suoi noduli polmonari si erano ridotti del 60%. Anche se solo una risposta parziale, questo è stato più che sufficiente per giustificare un secondo corso altrettanto estenuante di IL-2, seguito da un altro mese di attesa. "Durante questo periodo, non c'è stato un giorno in cui non abbia pregato per l'adesione al '6% club' dei soccorritori completi", afferma il dott. Bucay.

Quasi immediatamente dopo la sua TAC, il 1° agosto 2007, il medico condusse la dottoressa Bucay, suo marito e la sua migliore amica, Elizabeth Leyendecker (ora sua responsabile dell'ufficio), nella sala di lettura di radiologia e mostrò loro la scansione. I noduli nei suoi polmoni erano completamente scomparsi. Non era rimasta traccia di cancro nel suo corpo. "Riesco a malapena a descrivere come mi sono sentito", ricorda il dottor Bucay. "Era un'estasi assoluta."

In qualità di nuovo membro del "club del 6 percento", non ha mai dovuto partecipare a quella seconda sperimentazione clinica. Al momento della stampa nel maggio 2020, sono passati 14 anni dalla sua diagnosi. "Sto ancora contando", dice. "E ho ballato al matrimonio di mia figlia maggiore nel 2017, e sono stato il primo a tenere in braccio mio nipote subito dopo la sua nascita nel 2018."

Anatomia di un miracolo

Sarebbe facile concludere che IL-2 ha funzionato quando nient'altro ha funzionato. E questo è certamente possibile. "Una piccola percentuale di pazienti ha una risposta completa all'IL-2", afferma il dott. Weber, ora vicedirettore del Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center della NYU Langone a New York City.

Ma il dottor Bucay e il dottor Drengler credono che l'IL-2 fosse semplicemente una parte finale, sebbene vitale, di un "cocktail" terapeutico, uno sforzo su più fronti che per oltre 13 mesi continui ha continuato ad aggiungersi alla risposta immunitaria del dottor Bucay e a intaccare il cancro finché non fu sconfitto. Anche così, individuano ipilimumab come , il fattore più cruciale nella sua duratura remissione.

"Ho sempre pensato che il farmaco funzionasse", dice. Teorizza anche che la malattia non sia necessariamente progredita mentre era su ipilimumab, ma piuttosto lo era esposto da esso. Riattivando un sistema immunitario che stava dormendo, spiega, il farmaco essenzialmente ha tirato fuori dal nascondiglio quelle cellule tumorali invisibili in modo che le sue cellule T potessero attaccarle.

In effetti, questo è il modo in cui le terapie di blocco del checkpoint sono ora note per funzionare. (Ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab e combinazioni sono ora approvati dalla FDA o in fase di studio come trattamenti per il melanoma non resecabile e metastatico e come terapie supplementari alla chirurgia). Il dottor Bucay è stato trattato così presto nello sviluppo di queste terapie, tuttavia, che i ricercatori hanno non ancora scoperto che possono impiegare un po' di tempo per fare effetto ma poi continuare a rafforzare il sistema immunitario dei pazienti anche dopo che la terapia è terminata.

"Abbiamo appreso che possono esserci pazienti che rispondono tardivamente all'ipilimumab", afferma il dott. Drengler. “Non sapremo mai esattamente quanto sia stato importante per l'esito di Vivian, perché siamo passati all'interleuchina dopo la biopsia polmonare positiva. Ma l'ipilimumab era ancora nel suo sistema e senza dubbio ha dato una spinta all'interleuchina.

Forse la cosa più significativa per il futuro del trattamento del cancro è il fatto che tutte queste terapie, proprio come l'interferone alfa-2B, l'interleuchina-2 e molti altri farmaci prima di loro, hanno avuto origine in studi clinici, incluso quello che Vivian Bucay ha "fallito" nel 2006. Chi avrebbe immaginato allora che un farmaco che apparentemente non funzionava sarebbe stato determinante per salvarle la vita?

 

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Lorena Glennon è uno scrittore ed editore con sede a Brooklyn. Scrive di salute, politica, libri, finanza personale, arte e architettura per testate online e cartacee.