ポール・ンギエム医学博士とのQ&A

Q: メラノーマは、他のどの皮膚がんよりも多くの人を死に至らしめています。しかし、メルケル細胞がん (MCC) はメラノーマよりもはるかにまれですが、症例によってはより危険です。メラノーマの方が危険な理由は何ですか?   

A: 初期の MCC は、通常、初期の悪性黒色腫よりもはるかに目立ちません。見た目が心配なほどではないため、他の部位に転移 (拡散) し、治癒が困難な進行した段階で発見されることがよくあります。対照的に、多くの悪性黒色腫は、皮膚の最上層 (表皮) にとどまり、深層に浸潤していない原位置段階 (ステージ 0) で実際に発見されます。これらの原位置悪性黒色腫は治療が容易で、転移する可能性はほとんどありません。しかし、私たちが追跡している 1,000 件を超える MCC の症例のうち、原位置病変は XNUMX 件しかありません。これほど早期に発見されることは非常にまれです。

メラノーマやメルケル細胞癌（MCC）が最初に見つかった場合、まず最初に懸念されるのは、腫瘍細胞が病変部（原発腫瘍）から最寄りのリンパ節に転移しているかどうかです。現在、これを検査する標準的な方法はセンチネルリンパ節生検（SLNB）です。この検査では、原発腫瘍からリンパ液が排出される最初の数個のリンパ節を切除し、顕微鏡で検査することで、癌細胞がリンパ節に転移していないことを医師が確認します。メラノーマの場合、ほとんどの場合、腫瘍は小さく、転移している可能性が非常に低い早期段階にあるため、SLNBを行う必要はありません。しかし、直径わずか4～5ミリメートルの非常に小さなMCCでも、リンパ節またはそれ以上に転移している可能性が15％あるため、MCCが非常に小さい場合でもSLNBを行うことを検討します。

Q: 治癒可能な病変をもっと発見するにはどうすればいいでしょうか? 潜在的な MCC を早期に認識するにはどうすればいいでしょうか?

A: メラノーマの典型的なABCDEの兆候は、メルケル細胞癌には当てはまりません。代わりに、早期発見に役立つAEIOUという頭字語があります。Aは症状/圧痛がない、Eは急速に拡大している、Iは免疫抑制、Oは50歳以上、Uは紫外線に曝露されている/色白の肌です。MCC患者の約63%は急速に拡大する病変があり、90%近くがAEIOUの特徴のうち3つ以上を持っています。ただし、AEIOUの特徴をいくつか持っている病変の多くはMCCではないことに注意することが重要です。良性のものもあれば、別の皮膚癌である可能性もあります。

写真提供：ポール・ンギエム医学博士、博士

Q: MCC がリンパ節またはそれ以降に転移した場合、患者の生存率はどのくらいですか?

A: 現時点では、それは難しいことです。新しい治療法のおかげで、生存率は急速に改善しているからです。以前は、転移性 MCC を発症した人は絶望的だと感じていましたが、今では明らかに絶望的ではありません。この分野では大きな変化があり、進行した MCC を治癒またはほぼ治癒できる可能性が実際にあります。転移性 MCC の患者の少なくとも半数は効果的に治療できると今では感じています。

Q: どのような治療法が効果をもたらしたのでしょうか?

A: これまで、進行したメルケル細胞がんは化学療法で治療していました。この治療法では、半数以上の症例で腫瘍が縮小しましたが、その効果は平均して 3 か月しか持続しませんでした。がんが再発すると、多くの薬剤に耐性がつき、化学療法によって免疫系が抑制され、免疫感受性が非常に高いがんにとって問題がさらに悪化しました。しかし、チェックポイント阻害剤は、免疫療法 (病気と闘う免疫系の能力を高める治療法) の画期的な新クラスであり、進行したメルケル細胞がんの標準治療となっています。これらの薬剤は、通常免疫系を抑制するタンパク質受容体をブロックすることで、T 細胞を刺激し、腫瘍と闘わせます。

2017 年 12 月、米国食品医薬品局 (FDA) は、転移性 MCC の成人および 33 歳以上の小児患者の治療薬として、免疫刺激薬アベルマブ (バベンチオ) を承認しました。進行性 MCC に対する初の FDA 承認は、臨床試験のデータに基づいており、患者全員が以前に MCC の化学療法を受けていたにもかかわらず、患者の 50 % で腫瘍の完全または部分的な縮小が見られました。アベルマブに関するその後の研究では、化学療法前の「第一選択」治療として投与した場合、より高い反応率が示され、患者の約 XNUMX % が恩恵を受けています。

アベルマブは静脈注射され、PD-1と結合してこれらの重要な免疫細胞を阻害するPD-L1（プログラム細胞死リガンド1）と呼ばれる分子を阻害することでT細胞を刺激します。

2018年、FDAはペムブロリズマブ（キイトルーダ）をMCCの治療薬として承認した。これは、過去に全身療法を受けたことのない、再発性局所進行性または転移性MCCの患者を対象とした研究で、客観的奏効率（ORR）が56％であったことを受けての承認である。

2023年、FDAはPD-1阻害剤であるレチファンリマブ-dlwrを、転移性または局所進行再発性メルケル細胞癌（MCC）の成人患者の治療薬として迅速承認した。その安全性と有効性は、転移性または局所進行再発性MCCで、これまで全身療法を受けたことのない成人患者を対象に治療効果を評価したPOD1UM-201試験のデータに基づいている。これらの患者における奏効率（ORR）は52%であった。

以前は転移性MCCの患者に対して絶望感を抱いていました。しかし今では、明らかに絶望的ではありません。

Q: 現在、治療を行う上で優先すべき順序はありますか? チェックポイント阻害療法のいずれかを使用する前に、まず化学療法または放射線療法を行う必要がありますか? 

A: 最近まで、化学療法が第一選択療法でした。しかし、進行した MCC を化学療法を行う前にチェックポイント阻害剤で治療すると、約 60 パーセントの患者が反応します。患者が 40 回の化学療法で効果がなくなるまで待つと、約 20 パーセントの患者が反応するようです。そして、70 回以上の化学療法の後、約 1 パーセントの患者が反応します。したがって、現在では通常、免疫刺激薬を最初に使用し、反応に基づいて次に何をするかを決定するのが適切なアプローチのようです。一部の患者は完全反応を示し、病気が完全に寛解します。一部の患者の腫瘍は部分的に反応し、腫瘍の体積が 2 パーセント減少することがよくありますが、それでも大きな反応です。これらの患者の多くは、健康にまったく影響しない程度の病気で終わります。最近私が治療したある女性は、XNUMX 年間部分的な反応を示し、その後完全反応に変わりました。しかし通常、薬が効く場合は、反応は早く (XNUMX ～ XNUMX か月以内) 現れ、ほとんどの反応は XNUMX 年以上持続します。しかし、薬を中止すると何が起こるかは不明です。

アベルマブは現在、以前に化学療法を受けたことがあるかどうかにかかわらず、MCC の治療薬として FDA の承認を受けているため、転移性 MCC の第一選択薬として優先的に使用されていますが、化学療法はほとんどの場合に好まれません。現在のデータによると、免疫療法は化学療法の前に行うとより効果的です。化学療法は免疫系を抑制し、腫瘍をさまざまな治療に対してより耐性にする傾向があります。

化学療法はもはや通常の第一線の治療ではありませんが、放射線療法は場合によっては初期段階で有効に活用されることがあります。免疫療法とうまく相乗効果を発揮します。免疫システムは大きな腫瘍よりも小さな腫瘍を除去する方が優れており、放射線療法は腫瘍を効果的に縮小できます。免疫療法に対する反応が完全でない場合は、免疫システムの働きを楽にするために、反応のない個々の病変を少量の放射線療法で治療できる場合があります。

Q: FDA が承認したメラノーマに対する他のチェックポイント阻害療法、ニボルマブ (オプジーボ®) およびイピリムマブ (ヤーボイ®) とニボルマブの併用療法についてはどうですか? これらは MCC にも試されていますか?

A: MCC における「イピニボ」併用療法の作用に関するデータは増え続けています。その主な適用対象は、単独の免疫刺激剤 (アベルマブまたはペンブロリズマブ) に反応しない患者です。このような「難治性」患者の場合、イピニボ併用療法は症例の約 20 ～ 30 % で効果を発揮するようです。対照的に、ペンブロリズマブまたはアベルマブ単独の場合の反応率は約 60 % と非常に高く、免疫療法にイピリムマブ (ヤーボイ) を含めると、単独の PD-1 経路薬 (アベルマブまたはペンブロリズマブなど) と比較して重大な副作用が追加されることがよく知られているため、イピニボは通常最初には使用されません。

Q: 初期のチェックポイント療法がどれも効かなかった場合は、次に何が起こりますか?

A: これは非常に大きな関心と研究の領域です。前述のように、「イピニボ」の組み合わせは、単一の免疫チェックポイント療法に反応しない MCC 症例の約 20 ～ 30 パーセントで効果を発揮します。免疫刺激療法の局所注射を免疫療法などの全身性薬剤と組み合わせることも可能かもしれません。研究されている他のアプローチには、特定の血液がんに効果があることが証明されている「CAR-T」細胞に似た、遺伝的に最適化されたがん特異的キラー T 細胞を患者に投与することが含まれます。

Q: チェックポイント阻害療法で患者の約半数が良好な状態になると予想しているとおっしゃいましたが、それは約半数がそうではないことを意味します。これらの治療法は高額で、深刻な副作用の可能性もありますが、どの患者が恩恵を受けるかを事前に知る方法はありますか。そうすれば、反応しないと予測される患者に、より有益な治療を開始することができますか。

A: 患者の半数以上は治療に反応しますが、約 40 % の患者では、まったく治療をしていないかのようにがんが進行し続けます。私たちと他の多くの研究者がその問題の解決に懸命に取り組んでおり、XNUMX 年以上の研究を経てこの分野で進歩が見られることを嬉しく思います。血液中にがん特異的 T 細胞が十分にある患者は、そうでない患者よりもチェックポイント阻害剤に反応する可能性がはるかに高いようです。興味深いことに、腫瘍内のがん特異的 T 細胞の数で反応が予測されるわけではありません。軍事戦闘の例えを使うと、バックアップとして利用できる効果的な兵士の数 (血液中) が戦争に勝つために重要であるようです。対照的に、戦場 (腫瘍中) で見つかる数は重要ではありません。これらの研究結果は、患者が利用できるがん特異的 T 細胞の数を増やすことができれば、がんとよりうまく闘えるよう支援できる可能性があることを示唆しています。

Q: 一連の治療を終えた後はどうなりますか? がんが再発し始めているかどうかを早期に知る方法はありますか? 

A：私たちはこの分野で目覚ましい進歩を遂げました。私たちのチームは、血液中の特定のメルケル細胞ポリオーマウイルス抗体を検出する血液検査を開発しました。これにより、腫瘍がより効果的に治療できる早期段階で再発を検出できます（www.merkelcell.org/sero を参照）。

2008 年、パトリック S. ムーア医学博士とユアン チャン医学博士は、メルケル細胞癌のほとんどが部分的にウイルスによって引き起こされていることを発見しました (日光もしばしば関与しています)。このメルケル細胞ポリオーマウイルスは、MCC 腫瘍の約 80% に見られます。このウイルスが細胞に感染すると、細胞が制御不能に増殖する原因となる腫瘍タンパク質 (癌促進タンパク質) を生成します。私たちは診断時からさまざまな間隔で血液検査を行っていますが、これらのポリオーマウイルスタンパク質に対する抗体の数が増えた場合は、患者が再発していることを強く示しています。

この検査は長期にわたる患者の管理に非常に役立つため、現在では日常的に使用しています。患者の約半数はこれらの抗体をまったく生成せず、実際に抗体を生成する患者よりもMCCが再発するリスクが約40％高いため、他の方法で注意深く経過観察する必要があることがわかっています。抗体を生成する患者の場合、それは比較的簡単です。がんが再発しない場合は、抗体は急速に減少し、ほとんどの場合、治療後XNUMX年で検出されなくなります。MCCが再発すると、抗体が増加します。これにより、再発を早期に発見し、非常に治療しやすい状態にできる可能性が高くなります。がんのサイズで言えば、グレープフルーツではなくブドウを治療するだけで大​​きな違いが生まれます。また、抗体が減少し続ける患者の場合、血液検査によってがんが再発していないという大きな確信が得られるため、高価な画像スキャンを省略するか、使用を減らすことができます。

2022年現在、私たちは血液中に漂っているがんのDNAの断片を検出する別の検査の開発に取り組んでいます。これは「循環腫瘍DNA」検査と呼ばれています。乳がんや大腸がんなどのがんに使用されています。MCCには特に効果があるようです。この検査の大きな利点は、メルケルウイルスに対する抗体を産生しない患者にも効果があることです。したがって、MCCの患者のほとんどは、通常、ボディスキャンよりも正確で感度の高い血液検査を受ける必要があります。

Q: MCC 患者を治療した後、どのくらいの頻度で診察するか、また癌が再発するリスクがどの程度残っているかをどのように判断しますか?

A：2022年4月に、メルケル細胞癌（MCC）の再発リスクは全体で40％であると報告しました。これは、より一般的な皮膚癌よりもかなり高い割合です。さらに、初診時の癌の病期やその他のリスク因子が、MCCの再発リスクに大きく影響することは明らかです。これらの因子には、免疫抑制、男性、高齢などが含まれ、いずれも再発リスクを高めます。再発の95％は診断後3年以内に起こるため、診断からの経過時間は、患者のMCC再発の可能性を決定する非常に重要な要素となります。これは、患者をどの程度積極的に経過観察すべきかを判断する上で非常に役立ちます。

私たちは、これらの様々な要素を考慮したウェブベースの「リスク計算ツール」を作成しました。このツールは、www.merkelcell.org/ recur からアクセスできます。

私たちの日常診療において、これは非常に有用であることが証明されています。たとえば、患者が 1 年後のフォローアップ診察を受けるときに、監視を開始した時点の確率と比較して、病気の「残存」リスクがどの程度あるかを患者に伝えることが可能になりました。

一般的に、私たちは現在、以前ほど何年も患者を綿密に監視する必要はないと考えています。MCC は、診断後 10 年または XNUMX 年で再発することが多い悪性黒色腫とは異なるようです。MCC の場合、再発するとすれば、通常は XNUMX ～ XNUMX 年以内です。そのため、現在では、XNUMX ～ XNUMX 年間の集中的な追跡調査が適切であり、XNUMX 年目まではそれほど積極的ではないスケジュールで済むと考えています。

Q: 他に効果のある新しい治療法はありますか?

A: チェックポイント阻害免疫療法は画期的なものであり、現在試験中の他の治療法でそのような変化をもたらすものはまだありません。しかし、チェックポイント療法と組み合わせて、私たちは現在、患者自身のT細胞をがんと戦うために使用しています。場合によっては、患者の細胞を「再プログラム」して、ウイルスを認識してがんを攻撃します。また、患者自身のメルケルウイルス特異的T細胞を見つけて増殖させます。これにより免疫システムが強化され、この治療法とチェックポイント阻害療法を組み合わせると、どちらか一方だけよりも効果的になる可能性があります。

また、私たちはいくつかの病変内療法とチェックポイント阻害療法の併用も検討しています。MCC の小規模な研究では、注入した腫瘍が縮小または消失し、体全体の他の腫瘍も減少するケースが多く見られました。研究は進行中ですが、免疫チェックポイント剤と併用したこうした「局所」免疫刺激剤により、チェックポイント剤単独投与よりも高い反応率が得られる可能性が高くなっています。

7 年 2016 月 21 日に公開。2022 年 XNUMX 月 XNUMX 日に更新。