Melanoma Pioneers: Στην ομιλία της στην Ετήσια Συνάντηση ASCO 2024, η Lynne M. Schuchter, MD, τίμησε "όλους αυτούς που χάσαμε από τον καρκίνο. Θα συνεχίσουμε να αγωνιζόμαστε". Φωτογραφία: Julie Bain
Αν ψάχνετε για κάποια καλά νέα, μπορείτε να τα βρείτε στον αγώνα κατά των προχωρημένων καρκίνων του δέρματος — και το μελάνωμα έχει πρωτοστατήσει. Τα τελευταία 15 χρόνια, το μεταστατικό μελάνωμα έχει μετατραπεί από μια πιθανή θανατική ποινή σε μια συχνά ιάσιμη ασθένεια.
Τον Ιούνιο του 2024, ο απερχόμενος πρόεδρος της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO), Lynn M. Schuchter, MD, παρέδωσε ένα εγκάρδιο μήνυμα στη συνάντηση της ομάδας στο Σικάγο: «Για περισσότερα από 35 χρόνια, έχω ειδικευτεί σε μελάνωμα, ένας καρκίνος που κάποτε θεωρούνταν απελπιστικός. Στην πραγματικότητα, όταν ξεκίνησα τη συντροφιά μου, οι άνθρωποι συχνά ρωτούσαν γιατί επέλεξα το μελάνωμα. Δεν υπήρχαν θεραπείες πέρα από τη χειρουργική επέμβαση. Τα αποτελέσματα ήταν ζοφερά. Τις πρώτες μέρες, ήμουν ουσιαστικά γιατρός ξενώνα.
"Αλλά ακόμη και τότε", συνέχισε ο Δρ. Schuchter, διευθυντής του Tara Miller Medicine Center στο Penn Medicine, "ενδείξεις από την αναδυόμενη επιστήμη υποδήλωναν τη δυνητική δύναμη της ανοσοθεραπείας και της στοχευμένης θεραπείας. Και πράγματι, σταδιακά, επί δεκαετίες, εργαστηριακοί και κλινικοί ερευνητές μετέφρασαν αυτήν την πολλά υποσχόμενη επιστήμη σε νέες, ισχυρές θεραπείες, μετατρέποντας αυτό που κάποτε ήταν ένα τροπικό θεραπευτικό σύστημα για ασθενείς στην έρημο."
Στη συνέχεια έδειξε μια διαφάνεια με δύο δωδεκάδες από τους ασθενείς της, που είχαν όλοι κάποτε μελάνωμα σταδίου IV, μερικοί ακόμη και με εγκεφαλικές μεταστάσεις. Ήταν πλέον όλοι χωρίς μελάνωμα και εκτός θεραπείας, μερικοί ακόμη και μια δεκαετία αργότερα. Αυτό είναι πρόοδος!
Φυσικά, απομένει πολλή δουλειά να γίνει. Αν και το μελάνωμα μπορεί συνήθως να εξαλειφθεί χειρουργικά εάν εντοπιστεί επί τόπου (δηλαδή, πριν εξαπλωθεί), εξακολουθεί να είναι ο πιο επικίνδυνος από τους τρεις πιο συνηθισμένους τύπους καρκίνου του δέρματος, οδηγώντας σε περισσότερους από 8,000 θανάτους κάθε χρόνο στις ΗΠΑ. του δέρματος. Θεραπεία για αυτά τα μελανώματα είναι πιο περίπλοκο και λιγότερο πιθανό να είναι επιτυχημένο. Αλλά για να καταλάβουμε πόσο μακριά πρέπει να πάμε ακόμα στον αγώνα ενάντια σε αυτήν την πολύ συχνά θανατηφόρα ασθένεια, βοηθάει να γνωρίζουμε πώς φτάσαμε εδώ που είμαστε σήμερα.
Μια Αναπτυσσόμενη Επανάσταση
Η εξημέρευση του μελανώματος ξεκίνησε το 2011, όταν ενέκρινε ο FDA ipilimumab — το πρώτο μιας νέας κατηγορίας φαρμάκων που είναι γνωστό ως αναστολείς σημείων ελέγχου. Αυτές οι ανοσοθεραπείες λειτουργούν μπλοκάροντας τους μοριακούς διακόπτες «απενεργοποίησης» στα Τ-λεμφοκύτταρα, τα robocops του ανοσοποιητικού συστήματος, επιτρέποντάς τους να μεταμορφωθούν σε αδυσώπητους δολοφόνους καρκινικών κυττάρων.
Η ιπιλιμουμάμπη πέτυχε κάτι που δεν είχε κάνει κανένα προηγούμενο φάρμακο: Αύξησε σημαντικά τα ποσοστά διάμεσης επιβίωσης σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα, από έξι μήνες σε 11. Επιπλέον, σχεδόν το ένα τέταρτο των ασθενών επέζησε για τρία χρόνια ή περισσότερο - οι περισσότεροι από αυτούς για πάνω από μια δεκαετία. Οι παρενέργειες του φαρμάκου, αν και μερικές φορές σοβαρές, ήταν γενικά ανεκτές. Και καθώς δύο ακόμη αναστολείς σημείων ελέγχου εγκρίθηκαν για την ασθένεια, pembrolizumab και nivolumab, οι αριθμοί συνέχισαν να βελτιώνονται.
«Αν διαγνώστηκες με μελάνωμα σταδίου IV τον Ιανουάριο του 2000, οι πιθανότητες ήταν υψηλές ότι δεν θα ζούσες μέχρι το 2001», λέει ο Vernon Sondak, MD, πρόεδρος του Τμήματος Δερματικής Ογκολογίας στο Κέντρο Καρκίνου και Ερευνητικό Ινστιτούτο H. Lee Moffitt στην Τάμπα. "Μόλις το 2010, η πιθανότητα επιβίωσής σας για πέντε χρόνια ήταν μόλις 5 τοις εκατό. Σήμερα, εάν βρίσκεστε σε αναστολείς σημείων ελέγχου, έχετε 50 τοις εκατό πιθανότητες να ζήσετε τόσο πολύ. Αυτό είναι το "μετασχηματιστικό" που μοιάζει."
Ένα άλλο παράδειγμα: πρώην Πρόεδρος Ο θάνατος του Τζίμι Κάρτερ σε ηλικία 100 ετών τον περασμένο Δεκέμβριο, εννέα χρόνια αφότου ο Pembro (όπως είναι το παρατσούκλι) του έσωσε τη ζωή.
Ωστόσο, ο μετασχηματισμός στη θεραπεία του μελανώματος δεν σταμάτησε με αυτά τα φάρμακα. Την ίδια χρονιά έφτασε το ipilimumab, ενέκρινε ο FDA βεμουραφενίμπη, το πρώτο «στοχευμένο» φάρμακο για το προχωρημένο μελάνωμα. Οι στοχευμένες θεραπείες εμποδίζουν την ανάπτυξη καρκίνων που προκαλούνται από μια συγκεκριμένη μετάλλαξη — για τη βεμουραφενίμπη, σε ένα γονίδιο που ονομάζεται BRAF. για τους διαδόχους του, σε γονίδια συμπεριλαμβανομένων των MEK και c-KIT. Αυτός ο τρόπος δράσης περιορίζει το εύρος της χρησιμότητάς τους: Λειτουργούν μόνο για αυτούς τους καρκίνους και συχνά σταματούν να λειτουργούν καθώς ο καρκίνος προσαρμόζεται στο φάρμακο. Ωστόσο, ενισχύουν τα όπλα κατά του μελανώματος με μερικούς σημαντικούς τρόπους.
Πρώτον, τα στοχευμένα φάρμακα μερικές φορές θεραπεύουν το μελάνωμα αμέσως όταν χορηγούνται μετά από χειρουργική επέμβαση και μπορούν να παρατείνουν τη ζωή τουλάχιστον σε μέτρια κλίμακα για ένα υποσύνολο ασθενών που (για διάφορους λόγους) δεν είναι κατάλληλοι για αναστολείς σημείων ελέγχου. Δεύτερον, μπορούν να συνδυαστούν με άλλες θεραπείες προς όφελος και των δύο. Ο συνδυασμός δύο στοχευμένων θεραπειών - ας πούμε, ενός αναστολέα BRAF με έναν αναστολέα ΜΕΚ - συχνά βελτιώνει την αποτελεσματικότητα ενώ μειώνει τις παρενέργειες σε άτομα των οποίων οι καρκίνοι έχουν τις σχετικές μεταλλάξεις. Και μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αναστολείς σημείων ελέγχου και αναστολείς BRAF, μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο New England Journal of Medicine βρέθηκε, το 60 τοις εκατό παρέμεινε ζωντανό στο όριο της πενταετίας.
Το 2015, ο FDA ενέκρινε ένα άλλο όπλο με καθοδήγηση ακριβείας κατά του προχωρημένου μελανώματος: talimogene laherparepvec (T-VEC), η πρώτη ογκολυτική ανοσοθεραπεία. Για αυτήν την προσέγγιση, ένας ιός τροποποιείται γενετικά για να μολύνει και να καταστρέφει καρκινικά κύτταρα και στη συνέχεια εγχέεται σε έναν συμπαγή όγκο. Καθώς ο όγκος συρρικνώνεται, απελευθερώνει χημικές ουσίες που διεγείρουν το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς να επιτεθεί σε μεταστάσεις σε όλο το σώμα. Αν και το T-VEC είναι λιγότερο αποτελεσματικό από τους αναστολείς σημείων ελέγχου από μόνος του, μπορεί να ενισχύσει τις επιδράσεις αυτών των φαρμάκων όταν χρησιμοποιούνται μαζί τους.
Χτίζοντας σε προηγούμενες ανακαλύψεις
Ωστόσο, πολλοί ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοθεραπείες δεν ανταποκρίνονται ή μπορεί να σταματήσουν να ανταποκρίνονται με την πάροδο του χρόνου. Ούτε είναι ακόμη διαθέσιμα στοχευμένα φάρμακα για αρκετές από τις μεταλλάξεις που συνήθως οδηγούν τα μελανώματα. Για να προχωρήσουν περαιτέρω η βελόνα, οι ερευνητές αναπτύσσουν νέα φάρμακα σε αυτές τις περιοχές, ενώ δοκιμάζουν τόσο νέα όσο και παλαιότερα φάρμακα σε πολλούς συνδυασμούς. «Ρωτάμε, πώς χρησιμοποιούμε καλύτερα αυτά τα φάρμακα;» λέει ο γιατρός Sondak. «Ποιος είναι ο σωστός συνδυασμός και η σωστή σειρά;»
Ορισμένες από αυτές τις έρευνες στοχεύουν στη διεύρυνση της δεξαμενής ασθενών για τέτοιες θεραπείες. Άλλα έχουν σκοπό να ενισχύσουν την απόδοσή τους. και άλλοι για να βελτιώσουν τη φιλικότητα προς τον χρήστη ή την ευελιξία τους. Στις αρχές του 2025, για παράδειγμα, η FDA ενέκρινε τις ενέσιμες εκδόσεις των αναστολέων των σημείων ελέγχου nivolumab και ατεζολιζουμάμπη, τα οποία προηγουμένως ήταν διαθέσιμα μόνο μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης. Τα εμβόλια χορηγούνται πολύ πιο γρήγορα (περίπου πέντε λεπτά έναντι 30 έως 60) και δεν απαιτούν από τους ασθενείς να ταξιδεύουν σε εξειδικευμένες κλινικές.
Στη συνέχεια, υπάρχει το RP1, μια πειραματική ογκολυτική ανοσοθεραπεία που αναπτύσσεται. Όπως και ο προκάτοχός του, το T-VEC, χρησιμοποιεί έναν τροποποιημένο ιό του έρπητα για να επιτεθεί στα καρκινικά κύτταρα. Αλλά σε αντίθεση με το παλαιότερο φάρμακο, το οποίο μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο για όγκους ή λεμφαδένες εύκολα προσβάσιμους μέσω του δέρματος, το RP1 μπορεί να εγχυθεί σε εσωτερικά όργανα όπως το ήπαρ ή ο πνεύμονας - κοινές θέσεις όγκου για μεταστατικό μελάνωμα.
Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα από κλινικές δοκιμές υποδηλώνουν ότι το RP1, σε συνδυασμό με το nivolumab, μπορεί να παρατείνει σημαντικά την επιβίωση για πολλούς ασθενείς για τους οποίους οι τυπικές θεραπείες και μόνο έχουν αποτύχει. Ο FDA απένειμε στο φάρμακο την πολυπόθητη ονομασία Breakthrough Therapy τον Νοέμβριο του 2024.
Ξεκλειδώνοντας την Υπόσχεση της Εξατομικευμένης Ιατρικής
Μαζί με τέτοιες τροποποιήσεις καθιερωμένων θεραπειών, βρίσκονται επίσης σε εξέλιξη πιο ριζικές αλλαγές στη θεραπεία του μελανώματος. Εάν η τάση από το 2011 ήταν προς ολοένα και πιο εξατομικευμένες προσεγγίσεις, αυτές οι τεχνικές αντιπροσωπεύουν ένα κβαντικό άλμα.
Πέρυσι, για παράδειγμα, η FDA ενέκρινε την πρώτη θεραπεία με διηθητικό όγκο λεμφοκυττάρων (TIL) για το μελάνωμα — lifileucel, ένα «ζωντανό φάρμακο» που αναπτύχθηκε από ερευνητές στο Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου. Για αυτό το είδος ανοσοθεραπείας, οι γιατροί συλλέγουν τον ιστό όγκου ενός ασθενούς και απομονώνουν Τ κύτταρα που έχουν καταφέρει να τον διεισδύσουν. Δισεκατομμύρια από αυτά τα TIL καλλιεργούνται στη συνέχεια σε ένα εργαστήριο. Μετά τη χορήγηση χημειοθεραπείας για την εξάντληση των άλλων ανοσοκυττάρων του ασθενούς (τα οποία μπορεί να καταστέλλουν την απόκριση), τα TIL εγχέονται πίσω στην κυκλοφορία του αίματος, όπου αρχίζουν να κυνηγούν τον καρκίνο.
Η θεραπεία TIL αξιοποιεί την ανοσολογική μνήμη των Τ κυττάρων που ξέρουν πώς να παρακάμπτουν την άμυνα ενός συγκεκριμένου όγκου και μπορούν να αναγνωρίσουν μοριακούς στόχους μοναδικούς για την κακοήθεια του ασθενούς. Και επειδή τα TIL προέρχονται από το σώμα αυτού του ατόμου, ο κίνδυνος επιπτώσεων εκτός στόχου είναι χαμηλός. Η θεραπεία μπορεί να βοηθήσει πολλούς ασθενείς που δεν έχουν ανταποκριθεί σε τυπικές θεραπείες, με αποτελεσματικότητα συγκρίσιμη ή και ανώτερη από αυτή των αναστολέων σημείων ελέγχου.
Μια άλλη δυνητικά μετασχηματιστική τεχνική είναι μια εξατομικευμένη ανανέωση μιας παλιάς ανοσοθεραπείας: των εμβολίων. Οι επιστήμονες αγωνίζονται εδώ και καιρό να προσαρμόσουν αυτό το όπλο στον πόλεμο κατά του καρκίνου, με περιορισμένη επιτυχία. Όμως, το 2023, ερευνητές στο Κέντρο Καρκίνου Perlmutter του NYU Langone ανέφεραν ένα πρωτοποριακό εύρημα: ένα εμβόλιο mRNA που στοχεύει πρωτεΐνες που εκφράζονται από τον καρκίνο ενός ατόμου, σε συνδυασμό με το pembrolizumab, ήταν σχεδόν δύο φορές πιο αποτελεσματικό από το pembro μόνο στην πρόληψη της υποτροπής σε περισσότερους από 100 ασθενείς με μελάνωμα που είχαν προηγουμένως χειρουργηθεί. Από τότε, αυτό και άλλοι συνδυασμοί εμβολίου/σημείου ελέγχου-αναστολέα έχουν εισέλθει σε κλινικές δοκιμές μεταγενέστερης φάσης και ένας ή περισσότεροι θα μπορούσαν να εγκριθούν τα επόμενα χρόνια.
Οι ερευνητές εργάζονται επίσης σε εξατομικευμένα τεστ που έχουν σχεδιαστεί για να προβλέψουν ποιοι ασθενείς θα ανταποκριθούν καλύτερα σε ποια θεραπευτική προσέγγιση — και πότε. Ένα βασικό ερώτημα για πολλές θεραπείες δύο σταδίων, για παράδειγμα, είναι ποιο μέρος του συνδυασμού πρέπει να χρησιμοποιηθεί πρώτο. Ανάλογα με τις περιστάσεις, για παράδειγμα, ένα φάρμακο μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικό όταν χορηγείται είτε ως νεοεπικουρική είτε ως επικουρική θεραπεία (δηλαδή πριν ή μετά τη χειρουργική αφαίρεση του πρωτοπαθούς όγκου). Ωστόσο, διαφορετικοί ασθενείς μπορεί να ανταποκρίνονται καλύτερα σε διαφορετικές προσεγγίσεις σε διαφορετικά στάδια της θεραπείας τους.
«Πάντα παίρναμε αποφάσεις σχετικά με τη χειρουργική επέμβαση με βάση τις μικροσκοπικές διαφορές στη φυσιολογία, όπως μια διακύμανση 0.1 mm στο πάχος ενός μελανώματος», σημειώνει ο Δρ Sondak. «Το επόμενο βήμα είναι να βασιστούν οι αποφάσεις στη γενετική και τα μοριακά χαρακτηριστικά τόσο του ασθενούς όσο και του καρκίνου του». Τα εμπορικά διαθέσιμα πάνελ γονιδίων μπορούν ήδη να παρέχουν δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο εξάπλωσης ή επανεμφάνισης του μελανώματος και αναμένεται να είναι ικανά να προτείνουν μονοπάτια θεραπείας πέρα από τη χρήση στοχευμένων φαρμάκων μέσα στα επόμενα χρόνια.
Θαυμάζοντας τα σημερινά θαύματα
Ό,τι κι αν φέρει το μέλλον στη θεραπεία του μελανώματος, η απόσταση που έχουμε φτάσει σε μόλις μιάμιση δεκαετία είναι απίστευτη. Πρόσφατα, ο Δρ Sondak θεράπευσε έναν ασθενή που διαπιστώθηκε ότι είχε κύτταρα μελανώματος σε έναν φρουρό λεμφαδένα, αφού η δερματική του βλάβη αφαιρέθηκε χειρουργικά. Όταν το μελάνωμα του ασθενούς επανεμφανίστηκε σε έναν κοντινό λεμφαδένα, η ομάδα τον ξεκίνησε με έναν αναστολέα σημείου ελέγχου. Στη συνέχεια παρακολούθησαν αυτόν τον κόμβο και τους γείτονές του μέσω αξονικών τομογράφων (για την ανίχνευση διόγκωσης που θα μπορούσε να υποδηλώνει ανάπτυξη όγκου) και σαρώσεων PET (για την ανίχνευση μη φυσιολογικής κυτταρικής δραστηριότητας).
«Μετά από μερικές δόσεις, η θεραπεία δεν φαινόταν να λειτουργεί», θυμάται ο Δρ Sondak. "Ένας κόμβος ήταν λίγο μεγαλύτερος. Υπήρχαν επίσης hot spot στη σάρωση PET." Όταν αφαίρεσε τους ύποπτους λεμφαδένες, η διογκωμένη και μαυρισμένη τους εμφάνιση τον έκανε σίγουρο ότι ήταν καρκινικοί. Ωστόσο, ένας παθολόγος διαπίστωσε ότι οι όγκοι που περιείχαν ήταν 95 τοις εκατό νεκροί. Προς έκπληξη όλων, οι προοπτικές του ασθενούς για μακροπρόθεσμη επιβίωση είχαν μετατραπεί από θλιβερές σε εξαιρετικές.
«Σήμερα, χάρη σε αυτές τις θεραπείες, βλέπω τέτοιες περιπτώσεις αρκετές φορές την εβδομάδα», λέει ο Δρ Sondak. «Θαυμάζω κάθε φορά».
Κένεθ Μίλερ είναι δημοσιογράφος με έδρα το Upstate της Νέας Υόρκης. Μάθετε για παρόμοιες ανακαλύψεις για ασθενείς με προχωρημένους μη μελανωματικούς καρκίνους του δέρματος το άρθρο του εδώ.
