Пробы и ошибки

Фотографии предоставлены Виваном Букаем, доктором медицины.

Для Вивиан Букай, доктора медицинских наук, дерматолога с диагнозом запущенная меланома, путь к ремиссии был совсем не прямым. Она добилась этого, действуя быстро и используя все инструменты, доступные в то время.

Лорейн Гленнон (при участии Марка Тейха)

«Я просто подумала, что это какое-то раздражение», — говорит Вивиан Букей, доктор медицинских наук, о беловатом налете, который в 2006 году она время от времени замечала внутри пупка или на темной одежде. Ей хотелось пожать плечами. Помимо легкого шелушения, у нее не было никаких симптомов, видимых следов или шишек на коже. Но как дерматолог с процветающей практикой в ​​Сан-Антонио, доктор Букай, которой тогда было 45 лет и мать трех дочерей, была обучена проверять все, даже немного «странное». Поэтому больше из «академического любопытства, чем из чего-либо еще» она попросила помощника своего врача помочь с обычной биопсией области бритья.

Патологоанатом, исследовавший ткань, позвонил ей 10 мая 2006 года и сообщил, что биопсия выявила амеланотическую меланому — редкий тип опасного рака кожи, которому не хватает характерного темного цвета большинства меланом. Когда она спросила патологоанатома, о каком пациенте он звонит, доктор Букай была потрясена, узнав, что это именно она . Она задалась вопросом, не дала ли частичная биопсия ложноположительный результат. Но дальнейшие исследования подтвердили диагноз: хотя опухоль не была метастатической (невидимая, поскольку она была глубоко вросшей в пупок), она была не только непигментированной, но и большой (3.3 мм) и изъязвленной, что повышало риск ее распространения.

Хирург удалил опухоль и широкий край ткани, а также выполнил биопсию сторожевого лимфатического узла (БСЛУ). Эта процедура проводится на первом или нескольких лимфатических узлах, в которые может распространиться рак. Если они свободны от раковых клеток, то, как правило, остальные лимфатические узлы также свободны, и на этом операция заканчивается. К сожалению, БСЛУ, проведенная доктором Букаем, показала меланому, и ей была поставлена ​​III стадия заболевания.

Теперь она столкнулась с мучительным выбором: пройти полную диссекцию лимфатических узлов или CLND (также называемую радикальной диссекцией), при которой оставшиеся лимфатические узлы в ее паху будут удалены, чтобы устранить любой рак в этой области и предотвратить его распространение. . Эта операция несколько уродует и приводит к инвалидности, поскольку удаляет большой участок кожи и тканей вместе с лимфатическими узлами. Это также может привести к осложнениям, таким как лимфедема, состояние, характеризующееся чрезмерным накоплением жидкости и отеком. Но с CLND была еще более фундаментальная проблема: нет точных доказательств того, что это работает. Во-первых, к моменту проведения процедуры микроскопические клетки меланомы могут уже незаметно распространиться, но позже их можно будет обнаружить.

Другой вариант доктора Букая заключался в том, чтобы просто «подождать и посмотреть», станет ли какой-либо из оставшихся узлов пальпируемо раковым. Однако и по темпераменту, и по обучению доктор Букай не был выжидательным человеком. Всего через 20 дней после первоначального диагноза ей сделали радикальное рассечение паха. «Мне нужно было знать, было ли задействовано более одного лимфатического узла», — объясняет она. «И я чувствовал, что чем от большего количества рака можно избавиться, тем лучше».

На протяжении всего своего испытания она заручилась советом и поддержкой друзей, семьи и коллег, не в последнюю очередь своего мужа-кардиолога Мойзеса Букея, доктора медицины. Но, возможно, самый красноречивый аргумент в пользу агрессивного подхода к лечению рака исходил от онколога, которому она теперь доверила свое дело, Рональда Дренглера, доктора медицины, из Центра лечения рака START в Сан-Антонио. Доктор Дренглер уже рекомендовала иммунотерапию интерфероном альфа-2b, тогда единственным одобренным средством лечения пациентов с меланомой II и III стадии, в качестве «адъювантной» или дополнительной терапии к ее радикальному вскрытию. Но ставки были повышены, когда было обнаружено, что два из 28 лимфатических узлов, удаленных во время операции, поражены раком.

«Я помню, как спустился на второй подэтаж больницы, чтобы посмотреть ее препараты после радикального вскрытия, — говорит доктор Дренглер. «Когда я увидел, как растет и распространяется ее меланома, несмотря на то, что должно было стать крепостью ее естественной иммунной защиты, у меня по спине пробежали мурашки. Эта меланома была очень плохой актрисой». Он понял, что одного интерферона будет недостаточно; им нужно будет искать дополнительные варианты.

«Когда доктор Дренглер всё это объяснял, я спросила его: „Вы боитесь, что я умру?“ — вспоминает доктор Букай. — Он посмотрел мне в глаза и сказал: „Да, я боюсь, что вы умрёте“. Думаю, до этого момента я не до конца понимала, насколько это серьёзно. Я сказала себе: „Так вы не умрёте!“» Годами доктор Букай постоянно твердила своим пациентам о необходимости избегать солнца и использовать солнцезащитные средства — и сама следовала этим советам. «Я до сих пор так делаю, — говорит она. — Это очень важно, но у меня была меланома в месте, которое совершенно не подвергалось воздействию солнечного света. Ирония была просто невыносимой».

Многообещающая терапия проходит испытания

С официальной стадией рака IIIB шансы доктора Букея на выживание в течение 10 лет составляли примерно 40 процентов. Летом 2006 года она провела шестинедельный период восстановления после радикального вскрытия, изучая варианты лечения по всей стране. Будучи всемирно известным дерматологом и частью известной медицинской пары, она признает, что у нее были некоторые преимущества, редко доступные ее собственным пациентам. К ним относятся многочисленные связи в медицинском сообществе, быстрый доступ к врачам и ученым и быстрые результаты анализов. С другой стороны, в отличие от обычных пациентов, она слишком много понимала, чтобы тешить себя ложным оптимизмом: «Как дерматолог я знала прогностиков, и у меня были все плохие. Поэтому я постоянно беспокоился о своих дочерях».

«В темные времена, — вспоминает д-р Букей, — я пообещала мужу, что не умру. И я пообещал себе, что буду танцевать на свадьбах своих дочерей».

Эксперты, к которым она обращалась, рекомендовали ей начать с интерферона альфа-2b, но при этом участвовать в любых клинических исследованиях, в которых она сможет принять участие. Таких исследований не было. Однако Патрик Хву, доктор медицины, тогдашний заведующий отделением медицинской онкологии меланомы в Онкологическом центре им. М.Д. Андерсона Техасского университета, упомянул, что Джеффри С. Вебер, доктор медицины , онколог из Комплексного онкологического центра Норриса при Университете Южной Калифорнии в Лос-Анджелесе, вскоре начнет исследование нового перспективного препарата для лечения меланомы высокого риска.

Этот препарат, разработанный иммунологом Джеймсом П. Эллисоном, доктором философии , работавшим тогда в Калифорнийском университете в Беркли (который вместе с японским иммунологом Тасуку Хондзё, доктором медицины и философии, получил Нобелевскую премию по физиологии или медицине 2018 года за эту новаторскую работу), назывался ипилимумаб. Он положил начало совершенно новому классу методов лечения, называемых терапией блокады контрольных точек, получивших такое название потому, что они блокируют определенные белки, которые сдерживают иммунную систему. Эти контрольные точки сдерживают Т-клетки, борющиеся с болезнью, чтобы предотвратить их атаку на сам организм, когда нет болезни, с которой нужно бороться. Поскольку клетки меланомы и другие раковые клетки часто могут ускользать от обнаружения иммунной системой, Т-клетки не будут на них атаковать. Блокируя одну из этих иммунных контрольных точек, ипилимумаб снимает тормоза с иммунной системы, высвобождая целые батальоны Т-клеток для борьбы с раком.

Доктор Букай подписалась на регистрацию, но она не хотела откладывать лечение, ожидая уведомления о том, когда и если начнется испытание. Поэтому она начала терапию интерфероном, которая состояла из четырех недель ежедневного внутривенного введения высоких доз, за ​​которыми последовали 11 месяцев домашних инъекций. Она завершила внутривенное лечение и через два месяца после начала домашних инъекций узнала, что начинаются испытания ипилимумаба.

Она немедленно прекратила инъекции и в октябре 2006 года начала ездить туда и обратно из Техаса в Лос-Анджелес каждые две недели для клинического испытания терапии блокадой контрольно-пропускных пунктов. Вопреки ее ожиданиям, она чувствовала себя прекрасно, и у нее не было никаких симптомов, кроме сыпи, появившейся по всему телу. Доктор Вебер назвала это «хорошей сыпью», объясняет она, потому что это было связано с положительным ответом на лечение. «Я работал в обычное время и был занят планированием бат-мицвы моей дочери».

Против всех коэффициентов

В начале января 2007 года, после завершения второй дозы ипилимумаба (из семи всего), доктор Букай отмечала 70-летие своей свекрови. Она чувствовала себя прекрасно и была полна оптимизма, с нетерпением ожидая бат-мицвы через пару недель. Воспользовавшись редким выходным днем ​​из-за снегопада, она решила сделать необходимые для участия в исследовании обследования. Она вспоминает: «Буквально через 15 минут позвонила врач и спросила: „Здравствуйте, как вы себя чувствуете?“ Я ответила: „Очень хорошо“. Она спросила: „Есть кашель?“ Нет . „Есть температура?“ Нет . „Есть одышка? Потеря веса?“ Я сказала: „Нет, я по-прежнему единственная онкологическая пациентка, которая не теряет вес“».

Доктор Букай вспоминает, как врач засмеялся, сделал паузу, а затем сказал: «Ну, у вас двусторонние метастазы во всех легких. Они похожи на снежные шары». Для доктора Букая этот момент был чистым дежа вю: «Это был второй раз, после дня, когда мне поставили первоначальный диагноз, когда я почувствовал, как вся кровь просто вытекает из меня».

Эта новость была вдвойне разрушительной, потому что она также означала, что она «провалила» испытание и будет исключена из школы. И все же она была убеждена, что ипилимумаб работает. Она немедленно отправилась в Лос-Анджелес, чтобы посоветоваться с доктором Вебером. «В своих псевдознаниях я начала рационализировать», — говорит она. «Как мы можем быть уверены, что это метастазы? Сыпь — это побочный эффект, так что, возможно, она в моих легких, и поэтому снимки засветились». Она чуть ли не умоляла доктора Вебера проигнорировать сканирование и позволить ей продолжить терапию, но он и доктор Дренглер настояли на биопсии. Сохраняя процедуру в секрете от всех, кроме мужа, доктор Букай сделала биопсию через два дня после бат-мицвы. «Когда я проснулась, мой муж сказал мне, что на самом деле это меланома». Метастазы реклассифицировали ее рак как стадию IV. Согласно правилам FDA, она больше не имела права участвовать в клинических испытаниях.

Шансы доктора Букея на 10-летнее выживание теперь составляли около 3 процентов. Но она не могла поддаться отчаянию. «В темные времена я обещала своему мужу, что не умру», — говорит она с комком в горле. «И я пообещал себе, что буду танцевать на свадьбах своих дочерей». Она снова погрузилась в дискуссии с доктором Дренглером, и на этот раз он и ее муж убедили ее посетить Стивена А. Розенберга, доктора медицины, заведующего хирургическим отделением Национального института рака в Бетесде, штат Мэриленд. 27 февраля 2007 г. д-р Букай направлялась в Бетесду.

Она и д-р Розенберг остановились на двух вариантах лечения: иммунотерапия интерлейкином-2 (ИЛ-2), тогда единственный одобренный FDA метод лечения меланомы стадии IV, за которым последовало еще одно клиническое испытание революционного метода иммунотерапии, называемого аутологичным переносом Т-клеток. терапия. В ходе этой все еще экспериментальной процедуры Т-клетки извлекаются из организма пациента, генетически укрепляются и культивируются в лаборатории, а затем возвращаются пациенту в больших количествах. Включение в исследование могло произойти только после того, как пациент не справился с терапией ИЛ-2, но, учитывая низкий уровень успеха ИЛ-2 — только 6 процентов пациентов, применяющих его, достигают ремиссии — ни один из врачей, включая доктора Букея, не ставил высоких оценок. надеется на это. Поэтому они составили необходимые планы для клинических испытаний.

Интерлейкин-2, вводимый внутривенно в течение пяти-шести дней, может оказывать очень токсическое действие, поэтому его вводили под тщательным наблюдением в отделении интенсивной терапии Методистской больницы в Сан-Антонио. Для своего первого курса, который вызвал изнурительный озноб, гриппоподобные симптомы и массивную задержку жидкости, д-р Букай провела два однонедельных цикла с интервалом в неделю в марте 2007 года, а затем подождала один месяц, прежде чем отправиться на сканирование и оценку рентгенологом. .

Апрельское сканирование наконец принесло хорошие новости: узелки в ее легких уменьшились на 60 процентов. Хотя это был лишь частичный ответ, этого было более чем достаточно, чтобы оправдать второй, столь же изнурительный курс Ил-2, за которым последовала еще одна месячная игра ожидания. «За это время не было дня, чтобы я не молился о членстве в «6-процентном клубе» полных респондентов, — говорит д-р Букай.

Почти сразу же после компьютерной томографии 1 августа 2007 г. врач отвел доктора Букай, ее мужа и ее лучшую подругу Элизабет Лейендекер (теперь ее офис-менеджер) в читальный зал радиологии и показал им снимок. Узелки в ее легких полностью исчезли. В ее теле не осталось и следа рака. «Я едва могу даже описать, что я чувствовал, — вспоминает доктор Букей. «Это был абсолютный экстаз».

Как только что вступившему в должность члену «клуба 6 процентов», ей так и не пришлось участвовать во втором клиническом испытании. На момент публикации в мае 2020 года с момента ее постановки диагноза прошло 14 лет. «Я все еще считаю», — говорит она. «И я танцевала на свадьбе старшей дочери в 2017 году, и первая обняла внука сразу после его рождения в 2018 году».

Анатомия чуда

Было бы легко сделать вывод, что Ил-2 работал, когда ничего другого не работало. И это, безусловно, возможно. «Небольшой процент пациентов действительно имеет полный ответ на IL-2», — говорит доктор Вебер, в настоящее время заместитель директора онкологического центра Лауры и Исаака Перлмуттеров при Нью-Йоркском университете в Лангоне.

Однако доктор Букай и доктор Дренглер считают, что ИЛ-2 был лишь заключительной, хотя и жизненно важной, частью лечебного «коктейля», многокомпонентной программы, которая в течение 13 месяцев непрерывно усиливала иммунный ответ доктора Букай и постепенно подавляла рак, пока он не был побежден. Тем не менее, они выделяют ипилимумаб как наиболее важный фактор в достижении ею стойкой ремиссии.

«Я всегда думала, что препарат действует», — говорит она. Она также предполагает, что болезнь не обязательно прогрессировала во время приема ипилимумаба, а скорее была выявлена ​​им. По ее объяснению, активизировав спящую иммунную систему, препарат, по сути, выманил эти невидимые раковые клетки из укрытия, чтобы ее Т-клетки могли атаковать их.

Действительно, теперь известно, что именно так работает терапия блокадой контрольных точек. (Ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб и их комбинации в настоящее время одобрены FDA или изучаются для лечения нерезектабельной и метастатической меланомы, а также в качестве терапии, дополняющей хирургию.) Однако доктор Букай лечился на столь раннем этапе разработки этих методов лечения, что исследователи еще не обнаружено, что они могут занять некоторое время, чтобы подействовать, но затем продолжать укреплять иммунную систему пациентов даже после окончания терапии.

«Мы узнали, что могут быть люди с поздним ответом на ипилимумаб, — говорит д-р Дренглер. «Мы никогда не узнаем точно, насколько это было важно для исхода Вивиан, потому что мы перешли на интерлейкин после положительной биопсии легкого. Но ипилимумаб все еще был в ее организме, и это, несомненно, дало толчок интерлейкину».

Возможно, наиболее важным для будущего лечения рака является тот факт, что все эти методы лечения, так же как интерферон альфа-2В, интерлейкин-2 и многие другие лекарства до них, возникли в ходе клинических испытаний, включая то, которое Вивиан Букай «провалила» раньше. в 2006 году. Кто бы мог тогда подумать, что лекарство, которое якобы не работает, поможет спасти ее жизнь?

 

---

Лорейн Гленнон — писательница и редактор, проживающая в Бруклине. Она пишет о здоровье, политике, книгах, личных финансах, искусстве и архитектуре для онлайн- и печатных изданий.