Пробы и ошибки

Фотографии предоставлены Виваном Букаем, доктором медицины.

Для Вивиан Букай, доктора медицинских наук, дерматолога с диагнозом запущенная меланома, путь к ремиссии был совсем не прямым. Она добилась этого, действуя быстро и используя все инструменты, доступные в то время.

Лоррейн Гленнон (wс дополнительным отчетом Марка Тейча)

«Я просто подумала, что это какое-то раздражение», — говорит Вивиан Букей, доктор медицинских наук, о беловатом налете, который в 2006 году она время от времени замечала внутри пупка или на темной одежде. Ей хотелось пожать плечами. Помимо легкого шелушения, у нее не было никаких симптомов, видимых следов или шишек на коже. Но как дерматолог с процветающей практикой в ​​Сан-Антонио, доктор Букай, которой тогда было 45 лет и мать трех дочерей, была обучена проверять все, даже немного «странное». Поэтому больше из «академического любопытства, чем из чего-либо еще» она попросила помощника своего врача помочь с обычной биопсией области бритья.

Патологоанатом, осматривавший ткань, позвонил ей 10 мая 2006 года и сказал, что биопсия показала амеланотическая меланома, необычный тип опасного рака кожи, которому не хватает характерного темного цвета большинства меланом. Когда она спросила патологоанатома, по поводу какого пациента он звонит, доктор Букай был потрясен, узнав, что она был пациентом. Она задалась вопросом, дала ли частичная биопсия ложноположительный результат. Но дальнейшее обследование подтвердило диагноз: несмотря на то, что опухоль не метастатическая, ее опухоль (невидимая, потому что она так глубоко вросла в пупок) была не только беспигментной, но и большой (3.3 мм) и изъязвленной, что подвергало ее высокому риску распространения.

Ее хирург удалил опухоль и широкий край ткани и провел операцию. биопсия сторожевого лимфатического узла (СЛНБ). Это делается на первом лимфатическом узле или узлах, на которые будет распространяться рак. Если они свободны от раковых клеток, как правило, остальные лимфатические узлы тоже, и операция на этом заканчивается. К сожалению, БСЛУ доктора Букая выявила меланому, и она была классифицирована как этап III.

Теперь она столкнулась с мучительным выбором: пройти полную диссекцию лимфатических узлов или CLND (также называемую радикальной диссекцией), при которой оставшиеся лимфатические узлы в ее паху будут удалены, чтобы устранить любой рак в этой области и предотвратить его распространение. . Эта операция несколько уродует и приводит к инвалидности, поскольку удаляет большой участок кожи и тканей вместе с лимфатическими узлами. Это также может привести к осложнениям, таким как лимфедема, состояние, характеризующееся чрезмерным накоплением жидкости и отеком. Но с CLND была еще более фундаментальная проблема: нет точных доказательств того, что это работает. Во-первых, к моменту проведения процедуры микроскопические клетки меланомы могут уже незаметно распространиться, но позже их можно будет обнаружить.

Другой вариант доктора Букая заключался в том, чтобы просто «подождать и посмотреть», станет ли какой-либо из оставшихся узлов пальпируемо раковым. Однако и по темпераменту, и по обучению доктор Букай не был выжидательным человеком. Всего через 20 дней после первоначального диагноза ей сделали радикальное рассечение паха. «Мне нужно было знать, было ли задействовано более одного лимфатического узла», — объясняет она. «И я чувствовал, что чем от большего количества рака можно избавиться, тем лучше».

На протяжении всего своего испытания она заручилась советом и поддержкой друзей, семьи и коллег, не в последнюю очередь своего мужа-кардиолога Мойзеса Букея, доктора медицины. Но, возможно, самый красноречивый аргумент в пользу агрессивного подхода к лечению рака исходил от онколога, которому она теперь доверила свое дело, Рональда Дренглера, доктора медицины, из Центра лечения рака START в Сан-Антонио. Доктор Дренглер уже рекомендовала иммунотерапию интерфероном альфа-2b, тогда единственным одобренным средством лечения пациентов с меланомой II и III стадии, в качестве «адъювантной» или дополнительной терапии к ее радикальному вскрытию. Но ставки были повышены, когда было обнаружено, что два из 28 лимфатических узлов, удаленных во время операции, поражены раком.

«Я помню, как спустился на второй подэтаж больницы, чтобы посмотреть ее препараты после радикального вскрытия, — говорит доктор Дренглер. «Когда я увидел, как растет и распространяется ее меланома, несмотря на то, что должно было стать крепостью ее естественной иммунной защиты, у меня по спине пробежали мурашки. Эта меланома была очень плохой актрисой». Он понял, что одного интерферона будет недостаточно; им нужно будет искать дополнительные варианты.

«Когда доктор Дренглер все это объяснял, я спросил его: «Вы боитесь, что я умру?», — вспоминает доктор Букей. «И он посмотрел мне в глаза и сказал: «Да, я боюсь, что ты умрешь». Я думаю, что до этого момента я не понимал, насколько это серьезно. Я сказал себе: «Это как вы собираетесь умереть!» В течение многих лет д-р Букай безостановочно проповедовала своим пациентам о том, что нужно держаться подальше от солнца и носить солнцезащитные средства — и практиковать то, что она проповедовала. «Я все еще люблю», — говорит она. «Это так важно, но здесь я был с меланомой в месте, которое было совершенно подвергается воздействию солнечных лучей. Иронии было слишком много».

Многообещающая терапия проходит испытания

С официальной стадией рака IIIB шансы доктора Букея на выживание в течение 10 лет составляли примерно 40 процентов. Летом 2006 года она провела шестинедельный период восстановления после радикального вскрытия, изучая варианты лечения по всей стране. Будучи всемирно известным дерматологом и частью известной медицинской пары, она признает, что у нее были некоторые преимущества, редко доступные ее собственным пациентам. К ним относятся многочисленные связи в медицинском сообществе, быстрый доступ к врачам и ученым и быстрые результаты анализов. С другой стороны, в отличие от обычных пациентов, она слишком много понимала, чтобы тешить себя ложным оптимизмом: «Как дерматолог я знала прогностиков, и у меня были все плохие. Поэтому я постоянно беспокоился о своих дочерях».

«В темные времена, — вспоминает д-р Букей, — я пообещала мужу, что не умру. И я пообещал себе, что буду танцевать на свадьбах своих дочерей».

Эксперты, с которыми она консультировалась, рекомендовали ей начать с интерферона альфа-2b, но участвовать в любом клиническом испытании, на которое она имеет право. Их не было. Но Патрик Хву, доктор медицинских наук, в то время заведующий кафедрой медицинской онкологии меланомы в Онкологическом центре Андерсона при Техасском университете, упомянул, что Джеффри С. Вебер, доктор медицины, онколог из Комплексного онкологического центра USC Norris в Лос-Анджелесе, вскоре начнет испытание нового захватывающего лекарства от меланомы высокого риска.

Этот препарат, разработанный иммунологом Джеймс П. Эллисон, доктор философии, затем в Калифорнийском университете в Беркли (который вместе с японским иммунологом Тасуку Хондзё, доктором медицинских наук, получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2018 года за эту революционную работу), был назван ипилимумаб. Это возвестило совершенно новый класс методов лечения, называемых терапией блокады контрольных точек, названной так потому, что они блокируют определенные белки, которые держат иммунную систему под контролем. Эти контрольные точки обуздывают борющиеся с болезнью Т-клетки, чтобы они не атаковали сам организм, когда нет никакой болезни. Поскольку меланома и другие раковые клетки часто не обнаруживаются иммунной системой, Т-клетки не будут их атаковать. Блокируя одну из этих иммунных контрольных точек, ипилимумаб снимает тормоза с иммунной системы, высвобождая батальоны Т-клеток для борьбы с раком.

Доктор Букай подписалась на регистрацию, но она не хотела откладывать лечение, ожидая уведомления о том, когда и если начнется испытание. Поэтому она начала терапию интерфероном, которая состояла из четырех недель ежедневного внутривенного введения высоких доз, за ​​которыми последовали 11 месяцев домашних инъекций. Она завершила внутривенное лечение и через два месяца после начала домашних инъекций узнала, что начинаются испытания ипилимумаба.

Она немедленно прекратила инъекции и в октябре 2006 года начала ездить туда и обратно из Техаса в Лос-Анджелес каждые две недели для клинического испытания терапии блокадой контрольно-пропускных пунктов. Вопреки ее ожиданиям, она чувствовала себя прекрасно, и у нее не было никаких симптомов, кроме сыпи, появившейся по всему телу. Доктор Вебер назвала это «хорошей сыпью», объясняет она, потому что это было связано с положительным ответом на лечение. «Я работал в обычное время и был занят планированием бат-мицвы моей дочери».

Против всех коэффициентов

В начале января 2007 года, приняв вторую дозу ипилимумаба (из семи), д-р Букай отпраздновала 70-летие своей свекрови. Она чувствовала себя прекрасно и имела оправданный оптимизм, предвкушая бат-мицву через пару недель. Воспользовавшись редким снежным днем ​​в своей практике, она решила сделать несколько снимков, необходимых для испытания. Она вспоминает: «Буквально через 15 минут позвонил врач и сказал: «Привет, как самочувствие?» И я сказал: «Очень хорошо». Она спросила: «Есть кашель?» Нет. — Лихорадка? Нет. 'Есть одышка? Потеря веса?' Я сказал: «Нет, я все еще единственный больной раком, который не теряет вес».

Доктор Букай вспоминает, как врач засмеялся, сделал паузу, а затем сказал: «Ну, у вас двусторонние метастазы во всех легких. Они похожи на снежные шары». Для доктора Букая этот момент был чистым дежа вю: «Это был второй раз, после дня, когда мне поставили первоначальный диагноз, когда я почувствовал, как вся кровь просто вытекает из меня».

Эта новость была вдвойне разрушительной, потому что она также означала, что она «провалила» испытание и будет исключена из школы. И все же она была убеждена, что ипилимумаб работает. Она немедленно отправилась в Лос-Анджелес, чтобы посоветоваться с доктором Вебером. «В своих псевдознаниях я начала рационализировать», — говорит она. «Как мы можем быть уверены, что это метастазы? Сыпь — это побочный эффект, так что, возможно, она в моих легких, и поэтому снимки засветились». Она чуть ли не умоляла доктора Вебера проигнорировать сканирование и позволить ей продолжить терапию, но он и доктор Дренглер настояли на биопсии. Сохраняя процедуру в секрете от всех, кроме мужа, доктор Букай сделала биопсию через два дня после бат-мицвы. «Когда я проснулась, мой муж сказал мне, что на самом деле это меланома». Метастазы реклассифицировали ее рак как стадию IV. Согласно правилам FDA, она больше не имела права участвовать в клинических испытаниях.

Шансы доктора Букея на 10-летнее выживание теперь составляли около 3 процентов. Но она не могла поддаться отчаянию. «В темные времена я обещала своему мужу, что не умру», — говорит она с комком в горле. «И я пообещал себе, что буду танцевать на свадьбах своих дочерей». Она снова погрузилась в дискуссии с доктором Дренглером, и на этот раз он и ее муж убедили ее посетить Стивена А. Розенберга, доктора медицины, заведующего хирургическим отделением Национального института рака в Бетесде, штат Мэриленд. 27 февраля 2007 г. д-р Букай направлялась в Бетесду.

Она и д-р Розенберг остановились на двух вариантах лечения: иммунотерапия интерлейкином-2 (ИЛ-2), тогда единственный одобренный FDA метод лечения меланомы стадии IV, за которым последовало еще одно клиническое испытание революционного метода иммунотерапии, называемого аутологичным переносом Т-клеток. терапия. В ходе этой все еще экспериментальной процедуры Т-клетки извлекаются из организма пациента, генетически укрепляются и культивируются в лаборатории, а затем возвращаются пациенту в больших количествах. Включение в исследование могло произойти только после того, как пациент не справился с терапией ИЛ-2, но, учитывая низкий уровень успеха ИЛ-2 — только 6 процентов пациентов, применяющих его, достигают ремиссии — ни один из врачей, включая доктора Букея, не ставил высоких оценок. надеется на это. Поэтому они составили необходимые планы для клинических испытаний.

Интерлейкин-2, вводимый внутривенно в течение пяти-шести дней, может оказывать очень токсическое действие, поэтому его вводили под тщательным наблюдением в отделении интенсивной терапии Методистской больницы в Сан-Антонио. Для своего первого курса, который вызвал изнурительный озноб, гриппоподобные симптомы и массивную задержку жидкости, д-р Букай провела два однонедельных цикла с интервалом в неделю в марте 2007 года, а затем подождала один месяц, прежде чем отправиться на сканирование и оценку рентгенологом. .

Апрельское сканирование наконец принесло хорошие новости: узелки в ее легких уменьшились на 60 процентов. Хотя это был лишь частичный ответ, этого было более чем достаточно, чтобы оправдать второй, столь же изнурительный курс Ил-2, за которым последовала еще одна месячная игра ожидания. «За это время не было дня, чтобы я не молился о членстве в «6-процентном клубе» полных респондентов, — говорит д-р Букай.

Почти сразу же после компьютерной томографии 1 августа 2007 г. врач отвел доктора Букай, ее мужа и ее лучшую подругу Элизабет Лейендекер (теперь ее офис-менеджер) в читальный зал радиологии и показал им снимок. Узелки в ее легких полностью исчезли. В ее теле не осталось и следа рака. «Я едва могу даже описать, что я чувствовал, — вспоминает доктор Букей. «Это был абсолютный экстаз».

Как только что вступившему в должность члену «клуба 6 процентов», ей так и не пришлось участвовать во втором клиническом испытании. На момент публикации в мае 2020 года с момента ее постановки диагноза прошло 14 лет. «Я все еще считаю», — говорит она. «И я танцевала на свадьбе старшей дочери в 2017 году, и первая обняла внука сразу после его рождения в 2018 году».

Анатомия чуда

Было бы легко сделать вывод, что Ил-2 работал, когда ничего другого не работало. И это, безусловно, возможно. «Небольшой процент пациентов действительно имеет полный ответ на IL-2», — говорит доктор Вебер, в настоящее время заместитель директора онкологического центра Лауры и Исаака Перлмуттеров при Нью-Йоркском университете в Лангоне.

Но д-р Букай и д-р Дренглер считают, что ИЛ-2 был просто последней, хотя и жизненно важной, частью лечебного «коктейля», многоплановой работы, которая в течение 13 непрерывных месяцев усиливала иммунный ответ доктора Букея и ослабляла его. рак, пока он не был побежден. Тем не менее, они выделяют ипилимумаб как решающим фактором ее стойкой ремиссии.

«Я всегда думала, что препарат работает», — говорит она. Она также предполагает, что болезнь не обязательно прогрессировала, пока она принимала ипилимумаб, а, скорее, подвергаться этим. Запустив спящую иммунную систему, объясняет она, препарат, по сути, вытащил эти невидимые раковые клетки из укрытия, чтобы ее Т-клетки могли атаковать их.

Действительно, теперь известно, что именно так работает терапия блокадой контрольных точек. (Ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб и их комбинации в настоящее время одобрены FDA или изучаются для лечения нерезектабельной и метастатической меланомы, а также в качестве терапии, дополняющей хирургию.) Однако доктор Букай лечился на столь раннем этапе разработки этих методов лечения, что исследователи еще не обнаружено, что они могут занять некоторое время, чтобы подействовать, но затем продолжать укреплять иммунную систему пациентов даже после окончания терапии.

«Мы узнали, что могут быть люди с поздним ответом на ипилимумаб, — говорит д-р Дренглер. «Мы никогда не узнаем точно, насколько это было важно для исхода Вивиан, потому что мы перешли на интерлейкин после положительной биопсии легкого. Но ипилимумаб все еще был в ее организме, и это, несомненно, дало толчок интерлейкину».

Возможно, наиболее важным для будущего лечения рака является тот факт, что все эти методы лечения, так же как интерферон альфа-2В, интерлейкин-2 и многие другие лекарства до них, возникли в ходе клинических испытаний, включая то, которое Вивиан Букай «провалила» раньше. в 2006 году. Кто бы мог тогда подумать, что лекарство, которое якобы не работает, поможет спасти ее жизнь?

 

---

Лоррейн Гленнон писатель и редактор из Бруклина. Она пишет о здоровье, политике, книгах, личных финансах, искусстве и архитектуре для онлайн-изданий и печатных изданий.