黑色素瘤先驱：Lynne M. Schuchter 医学博士在2024年ASCO年会上的演讲中，向“所有因癌症而逝去的人们致敬。我们将继续战斗。” 图片来源：Julie Bain
如果你正在寻找一些好消息，你可以在对抗晚期皮肤癌的斗争中找到——而黑色素瘤在这方面一直处于领先地位。在过去的15年里，转移性黑色素瘤已经从一种可能致命的疾病变成了一种通常可以治愈的疾病。
2024 年 35 月，即将卸任的美国临床肿瘤学会 (ASCO) 主席 Lynn M. Schuchter 医学博士在芝加哥举行的该协会会议上发表了感人肺腑的讲话：“XNUMX 多年来，我一直专注于 黑色素瘤这是一种曾经被认为无药可救的癌症。事实上，当我开始我的研究金项目时，人们经常问我为什么选择黑色素瘤。当时除了手术之外没有其他治疗方法。治疗结果很不乐观。早期，我基本上是一名临终关怀医生。
“即便如此，”宾夕法尼亚大学医学院塔拉·米勒医学中心主任舒克特博士继续说道，“新兴科学的线索表明了免疫疗法和靶向疗法的潜在威力。事实上，几十年来，实验室和临床研究人员逐渐将这项充满希望的科学转化为新的、强大的疗法，将曾经的治疗荒漠变成了黑色素瘤患者治疗的热带雨林。”
然后她展示了一张幻灯片，上面有二十几位病人，他们都曾 IV期黑色素瘤， 有些甚至出现了脑转移。现在，他们全部摆脱了黑色素瘤，也停止了治疗，有些甚至在十年后才停止治疗。这就是进步！
当然，还有很多工作要做。虽然黑色素瘤如果在原位发现（即扩散之前）通常可以通过手术根除，但它仍然是三种最常见皮肤癌中最危险的一种，每年在美国导致超过8,000人死亡。这是因为在美国每年诊断出的100,000万例黑色素瘤病例中，约有一半已经处于侵袭性阶段，这意味着癌细胞已经穿透了皮肤的最外层。 这些黑色素瘤的治疗 更为复杂，成功的可能性也更小。但要了解我们在对抗这种往往致命的疾病的斗争中还有多远的路要走，了解我们是如何走到今天的这一步会有所帮助。
一场正在展开的革命
黑色素瘤的治疗始于 2011 年，当时 FDA 批准 伊匹单抗 — 一类新药中的第一个，被称为 检查点抑制剂这些免疫疗法通过阻断 T 细胞（免疫系统的机器警察）上的分子“关闭”开关起作用，使它们变成肿瘤细胞的无情杀手。
伊匹单抗取得了前所未有的突破：它显著延长了晚期黑色素瘤患者的中位生存期，从11个月延长至XNUMX个月。此外，近四分之一的患者存活了三年或更长时间，其中大多数存活了十年以上。该药物的副作用虽然有时很严重，但总体上是可以忍受的。随着又有两款检查点抑制剂获批用于治疗该疾病， pembrolizumab 和 尼武单抗，数字持续改善。
“如果你在2000年2001月被诊断出患有IV期黑色素瘤，那么你很可能活不到2010年，”坦帕市H. Lee Moffitt癌症中心和研究所皮肤肿瘤科主任Vernon Sondak医学博士说道。“就在5年，你存活五年的可能性还只有50%。而如今，如果你正在服用检查点抑制剂，你有XNUMX%的几率活到五年。这就是‘变革性’的表现。”
另一个例子：前总统 吉米·卡特去世 去年 100 月，他享年 XNUMX 岁，九年前，彭布罗（该药物的昵称）挽救了他的生命。
然而，黑色素瘤治疗的变革并未止步于这些药物。伊匹单抗问世的同年，FDA 批准了 威罗非尼这是首个针对晚期黑色素瘤的“靶向”药物。靶向疗法能够阻断由特定突变驱动的癌症生长——对于维莫非尼而言，靶向突变发生在BRAF基因上；对于其后续药物而言，靶向突变发生在MEK和c-KIT等基因上。这种作用模式限制了靶向疗法的应用范围：它们仅对这些癌症有效，并且通常会随着癌症对药物的适应而失效。然而，靶向疗法在几个重要方面增强了对抗黑色素瘤的武器。
首先，靶向药物有时在术后直接治疗黑色素瘤，并且至少可以略微延长一部分（由于各种原因）不适合接受检查点抑制剂治疗的患者的生命。其次，靶向药物可以与其他疗法联合使用，从而实现双赢。将两种靶向疗法（例如，BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂）联合使用，通常可以提高疗效，同时减少携带相关突变的癌症患者的副作用。最近发表在《美国癌症研究与治疗杂志》上的一项研究显示，在接受检查点抑制剂和 BRAF 抑制剂治疗的患者中， 新英格兰医学杂志 发现，60% 的患者在五年内仍然存活。
2015年，FDA批准了另一种针对晚期黑色素瘤的精确制导武器： 他莫替丁 （T-VEC）是首个溶瘤免疫疗法。这种方法是将一种经过基因改造的病毒注射到实体肿瘤中，使其感染并摧毁癌细胞。随着肿瘤缩小，它会释放化学物质，刺激患者的免疫系统攻击全身的转移瘤。虽然 T-VEC 单独使用效果不如检查点抑制剂，但与检查点抑制剂联合使用可以增强这些药物的疗效。
在过去突破的基础上再接再厉
然而，许多接受免疫疗法的患者对免疫疗法没有反应，或者可能随着时间的推移而失去反应。目前，针对几种常见的黑色素瘤致病突变，尚无靶向药物。为了进一步推动这一进程，研究人员正在开发这些领域的新药，同时以多种组合方式测试新药和老药。“我们在问，如何才能最好地利用这些药物？”Sondak 博士说，“正确的组合和正确的治疗顺序是什么？”
其中一些研究旨在扩大此类疗法的适用患者群体；另一些研究则旨在提升其疗效；还有一些研究则旨在提高其用户友好性或多功能性。例如，FDA 在 2025 年初批准了注射型检查点抑制剂。 尼武单抗 和 阿妥珠单抗，这些疫苗以前只能通过静脉注射获得。注射速度更快（大约30分钟，而以前需要60到XNUMX分钟），而且患者无需前往专科诊所。
还有正在开发的实验性溶瘤免疫疗法RP1。与其前身T-VEC一样，它使用改良的疱疹病毒来攻击癌细胞。但与T-VEC（只能用于容易通过皮肤进入的肿瘤或淋巴结）不同的是，RP1可以注射到肝脏或肺部等内脏器官——转移性黑色素瘤的常见肿瘤部位。
临床试验的初步结果表明，RP1与纳武单抗联合使用可显著延长许多单用标准疗法无效患者的生存期。FDA于2024年XNUMX月授予该药物令人垂涎的突破性疗法认定。
开启个性化医疗的前景
除了对现有疗法进行这些调整外，黑色素瘤治疗领域也正在经历更彻底的变革。如果说2011年以来的趋势是日益个性化的治疗方案，那么这些技术则代表着一次巨大的飞跃。
例如，去年，FDA 批准了首个针对黑色素瘤的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法—— 利菲卢塞尔这是一种由美国国家癌症研究所的研究人员开发的“活体药物”。在这种免疫疗法中，医生会收集患者的肿瘤组织，并分离出成功穿透肿瘤组织的T细胞。然后在实验室中培养数十亿个TIL。在患者接受化疗以耗尽其他免疫细胞（这可能会抑制免疫反应）后，这些TIL会被重新注入血液，开始追踪癌细胞。
TIL疗法利用T细胞的免疫记忆，这些T细胞知道如何绕过特定肿瘤的防御机制，并能识别患者恶性肿瘤特有的分子靶点。由于TIL来源于患者自身，因此脱靶效应的风险较低。该疗法可以帮助许多对标准疗法无效的患者，其疗效与检查点抑制剂相当甚至更佳。
另一项具有变革潜力的技术是对传统免疫疗法——疫苗——进行个性化改造。长期以来，科学家们一直在努力将这种武器应用于抗癌战争，但收效甚微。然而，2023年，纽约大学朗格尼医学中心珀尔马特癌症中心的研究人员报告了一项突破性发现：一种针对个体癌症表达蛋白的mRNA疫苗与派姆单抗联合使用，在预防100多名曾接受过手术的黑色素瘤患者复发方面，其疗效几乎是单独使用派姆单抗的两倍。此后，该疫苗和其他疫苗/检查点抑制剂组合已进入后期临床试验，未来几年内，一种或多种组合可能会获得批准。
研究人员还在开发个性化测试，旨在预测哪些患者对哪种治疗方法反应最佳——以及何时反应最佳。例如，许多两阶段疗法的一个关键问题是，应该先使用组合疗法中的哪一部分。例如，根据具体情况，一种药物作为新辅助疗法或辅助疗法（即在手术切除原发肿瘤之前或之后）可能更有效。然而，不同的患者在治疗的不同阶段可能对不同的治疗方法反应更好。
“我们一直以来都根据细微的生理差异来决定是否进行手术，例如黑色素瘤厚度0.1毫米的差异，”Sondak博士指出。“下一步将根据患者及其癌症的遗传学和分子特征来做出决定。” 市售的基因检测面板已经可以提供黑色素瘤扩散或复发风险的数据，预计在未来几年内，除了靶向药物之外，还能提供其他治疗途径。
惊叹今天的奇迹
无论未来黑色素瘤的治疗将走向何方，我们在过去十五年中取得的进展令人惊叹。最近，Sondak 医生治疗了一位患者，该患者的皮肤病变在手术切除后被发现在哨兵淋巴结中存在黑色素瘤细胞。当患者的黑色素瘤在附近的淋巴结中复发时，团队开始为其使用检查点抑制剂。然后，他们通过 CT 扫描（用于检测可能提示肿瘤生长的肿胀）和 PET 扫描（用于检测异常细胞活动）监测该淋巴结及其邻近淋巴结。
“几次用药后，治疗似乎没有起效，”桑达克医生回忆道。“一个淋巴结稍微大了一点。PET扫描也出现了热点。”当他切除可疑淋巴结时，它们肿胀发黑的外观让他确信它们是癌性的。然而，病理学家却确定其中的肿瘤已死亡95%。令所有人惊讶的是，病人的长期生存前景从黯淡转为光明。
“如今，多亏了这些疗法，我每周都能看到好几次这样的病例，”桑达克医生说，“每次我都感到惊叹。”
肯尼斯·米勒（Kenneth Miller） 是一位驻纽约州北部的记者。了解美国其他地区针对晚期非黑色素瘤皮肤癌患者的类似突破。 他的文章在这里.
