黑色素瘤先驱：Lynne M. Schuchter 医学博士在2024年ASCO年会上的演讲中，向“所有因癌症而逝去的人们致敬。我们将继续战斗。” 图片来源：Julie Bain
如果你正在寻找一些好消息，你可以在对抗晚期皮肤癌的斗争中找到——而黑色素瘤在这方面一直处于领先地位。在过去的15年里，转移性黑色素瘤已经从一种可能致命的疾病变成了一种通常可以治愈的疾病。
2024年6月，即将卸任的美国临床肿瘤学会（ASCO）主席林恩·M·舒赫特医学博士在芝加哥举行的ASCO年会上发表了感人至深的致辞：“35多年来，我一直专注于黑色素瘤的治疗，这种癌症曾被认为无药可救。事实上，当我开始专科培训时，人们经常问我为什么选择黑色素瘤。当时除了手术之外，没有其他治疗方法。预后非常糟糕。在早期，我基本上是一名临终关怀医生。”
“即便如此，”宾夕法尼亚大学医学院塔拉·米勒医学中心主任舒克特博士继续说道，“新兴科学的线索表明了免疫疗法和靶向疗法的潜在威力。事实上，几十年来，实验室和临床研究人员逐渐将这项充满希望的科学转化为新的、强大的疗法，将曾经的治疗荒漠变成了黑色素瘤患者治疗的热带雨林。”
然后她展示了一张幻灯片，上面是她的二十多位病人，他们都曾患有IV期黑色素瘤，有些甚至出现了脑转移。现在他们都已摆脱黑色素瘤，停止了治疗，有些甚至在十年后仍然如此。这就是进步！
当然，还有很多工作要做。虽然黑色素瘤如果能在原位（即扩散之前）发现，通常可以通过手术根除，但它仍然是三种最常见皮肤癌中最危险的一种，每年在美国造成超过8,000人死亡。这是因为美国每年确诊的100,000万例病例中，约有一半已经处于侵袭性阶段，这意味着癌细胞已经穿透了皮肤表层以下。治疗这类黑色素瘤更加复杂，成功率也更低。但是，为了了解我们在对抗这种常常致命的疾病的斗争中还有多长的路要走，了解我们是如何走到今天的至关重要。
一场正在展开的革命
黑色素瘤的防治始于2011年，当时FDA批准了伊匹木单抗——首个被誉为免疫检查点抑制剂的新型药物。这类免疫疗法通过阻断T细胞（免疫系统的“机器人警察”）上的分子“关闭”开关发挥作用，使T细胞能够转变为无情的肿瘤细胞杀手。
伊匹木单抗实现了以往任何药物都无法企及的成就：它显著延长了晚期黑色素瘤患者的中位生存期，从6个月延长至11个月。更重要的是，近四分之一的患者生存期达到三年或更久——其中大多数患者的生存期超过十年。该药物的副作用虽然有时较为严重，但总体而言是可以耐受的。随着另外两种免疫检查点抑制剂——帕博利珠单抗和纳武利尤单抗——获批用于治疗该疾病，患者的生存数据持续改善。
“如果你在2000年2001月被诊断出患有IV期黑色素瘤，那么你很可能活不到2010年，”坦帕市H. Lee Moffitt癌症中心和研究所皮肤肿瘤科主任Vernon Sondak医学博士说道。“就在5年，你存活五年的可能性还只有50%。而如今，如果你正在服用检查点抑制剂，你有XNUMX%的几率活到五年。这就是‘变革性’的表现。”
另一个例子：前总统吉米·卡特于去年 12 月去世，享年 100 岁，而九年前，彭布罗（它的昵称）救了他的命。
然而，黑色素瘤治疗的变革并未止步于这些药物。在伊匹木单抗问世的同一年，FDA批准了维莫非尼，这是首个用于治疗晚期黑色素瘤的“靶向”药物。靶向疗法通过阻断由特定基因突变驱动的癌症生长来发挥作用——维莫非尼靶向BRAF基因突变；而其后续药物则靶向MEK和c-KIT等基因突变。这种作用机制限制了其应用范围：它们仅对特定类型的癌症有效，而且随着癌细胞对药物产生耐药性，疗效往往会逐渐丧失。然而，它们在几个重要方面增强了对抗黑色素瘤的武器库。
首先，靶向药物有时可在手术后直接治愈黑色素瘤，并且对于一部分因各种原因不适合接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，至少可以适度延长其生命。其次，靶向药物可以与其他疗法联合使用，从而使双方都受益。例如，将两种靶向疗法联合使用——比如BRAF抑制剂和MEK抑制剂——通常可以提高疗效，同时减少携带相关基因突变患者的副作用。最近发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究发现，在接受免疫检查点抑制剂和BRAF抑制剂治疗的患者中，60%的患者在五年后仍然存活。
2015年，FDA批准了另一种精准制导的晚期黑色素瘤治疗药物：talimogene laherparepvec（T-VEC），这是首个溶瘤免疫疗法。该疗法首先对病毒进行基因改造，使其能够感染并摧毁癌细胞，然后将病毒注射到实体瘤中。随着肿瘤缩小，病毒会释放化学物质，刺激患者的免疫系统攻击全身的转移灶。虽然T-VEC单独使用时疗效不如免疫检查点抑制剂，但与免疫检查点抑制剂联合使用时可以增强其疗效。
在过去突破的基础上再接再厉
然而，许多接受免疫疗法的患者对免疫疗法没有反应，或者可能随着时间的推移而失去反应。目前，针对几种常见的黑色素瘤致病突变，尚无靶向药物。为了进一步推动这一进程，研究人员正在开发这些领域的新药，同时以多种组合方式测试新药和老药。“我们在问，如何才能最好地利用这些药物？”Sondak 博士说，“正确的组合和正确的治疗顺序是什么？”
这些研究有的旨在扩大此类疗法的患者群体；有的旨在提高疗效；还有的旨在改善其易用性或通用性。例如，2025年初，FDA批准了免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗和阿特珠单抗的注射剂型，这两种药物此前只能通过静脉输注给药。注射剂给药速度更快（约5分钟，而静脉输注需要30至60分钟），而且患者无需前往专门的诊所。
还有正在开发的实验性溶瘤免疫疗法RP1。与其前身T-VEC一样，它使用改良的疱疹病毒来攻击癌细胞。但与T-VEC（只能用于容易通过皮肤进入的肿瘤或淋巴结）不同的是，RP1可以注射到肝脏或肺部等内脏器官——转移性黑色素瘤的常见肿瘤部位。
临床试验的初步结果表明，RP1与纳武单抗联合使用可显著延长许多单用标准疗法无效患者的生存期。FDA于2024年XNUMX月授予该药物令人垂涎的突破性疗法认定。
开启个性化医疗的前景
除了对现有疗法进行这些调整外，黑色素瘤治疗领域也正在经历更彻底的变革。如果说2011年以来的趋势是日益个性化的治疗方案，那么这些技术则代表着一次巨大的飞跃。
例如，去年，FDA批准了首个用于治疗黑色素瘤的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法——lifileucel，这是一种由美国国家癌症研究所研究人员开发的“活体药物”。在这种免疫疗法中，医生会采集患者的肿瘤组织，并分离出已渗透到肿瘤中的T细胞。然后，在实验室中培养数十亿个这样的TIL。在进行化疗以清除患者体内其他可能抑制免疫反应的免疫细胞后，将TIL重新输注回血液，这些TIL会在血液中开始攻击癌细胞。
TIL疗法利用T细胞的免疫记忆，这些T细胞知道如何绕过特定肿瘤的防御机制，并能识别患者恶性肿瘤特有的分子靶点。由于TIL来源于患者自身，因此脱靶效应的风险较低。该疗法可以帮助许多对标准疗法无效的患者，其疗效与检查点抑制剂相当甚至更佳。
另一项具有变革潜力的技术是对传统免疫疗法——疫苗——进行个性化改造。长期以来，科学家们一直在努力将这种武器应用于抗癌战争，但收效甚微。然而，2023年，纽约大学朗格尼医学中心珀尔马特癌症中心的研究人员报告了一项突破性发现：一种针对个体癌症表达蛋白的mRNA疫苗与派姆单抗联合使用，在预防100多名曾接受过手术的黑色素瘤患者复发方面，其疗效几乎是单独使用派姆单抗的两倍。此后，该疫苗和其他疫苗/检查点抑制剂组合已进入后期临床试验，未来几年内，一种或多种组合可能会获得批准。
研究人员还在开发个性化测试，旨在预测哪些患者对哪种治疗方法反应最佳——以及何时反应最佳。例如，许多两阶段疗法的一个关键问题是，应该先使用组合疗法中的哪一部分。例如，根据具体情况，一种药物作为新辅助疗法或辅助疗法（即在手术切除原发肿瘤之前或之后）可能更有效。然而，不同的患者在治疗的不同阶段可能对不同的治疗方法反应更好。
“我们一直以来都根据细微的生理差异来决定是否进行手术，例如黑色素瘤厚度0.1毫米的差异，”Sondak博士指出。“下一步将根据患者及其癌症的遗传学和分子特征来做出决定。” 市售的基因检测面板已经可以提供黑色素瘤扩散或复发风险的数据，预计在未来几年内，除了靶向药物之外，还能提供其他治疗途径。
惊叹今天的奇迹
无论未来黑色素瘤的治疗将走向何方，我们在过去十五年中取得的进展令人惊叹。最近，Sondak 医生治疗了一位患者，该患者的皮肤病变在手术切除后被发现在哨兵淋巴结中存在黑色素瘤细胞。当患者的黑色素瘤在附近的淋巴结中复发时，团队开始为其使用检查点抑制剂。然后，他们通过 CT 扫描（用于检测可能提示肿瘤生长的肿胀）和 PET 扫描（用于检测异常细胞活动）监测该淋巴结及其邻近淋巴结。
“几次用药后，治疗似乎没有起效，”桑达克医生回忆道。“一个淋巴结稍微大了一点。PET扫描也出现了热点。”当他切除可疑淋巴结时，它们肿胀发黑的外观让他确信它们是癌性的。然而，病理学家却确定其中的肿瘤已死亡95%。令所有人惊讶的是，病人的长期生存前景从黯淡转为光明。
“如今，多亏了这些疗法，我每周都能看到好几次这样的病例，”桑达克医生说，“每次我都感到惊叹。”
肯尼斯·米勒是一位居住在纽约州北部的记者。您可以在他的文章中了解晚期非黑色素瘤皮肤癌患者的类似突破性进展（点击此处阅读）。
