By Mark Teich
Με την έγκριση του FDA του φαρμάκου nivolumab (Opdivo®, που είχε εγκριθεί προηγουμένως για το μελάνωμα σταδίου IV) ως θεραπεία για το μελάνωμα σταδίου ΙΙΙ, φτάσαμε στην επόμενη σημαντική φάση της επανάστασης της ανοσοθεραπείας. Είναι μια επανάσταση που οι περισσότεροι από τους κορυφαίους ειδικούς του κόσμου πιστεύουν ότι μια μέρα, πολύ πιθανόν μέσα σε μια δεκαετία, θα εξελιχθεί (στάδια III και IV) το μελάνωμα σε χρόνια, ή ακόμα και ιάσιμη, ασθένεια παρά σε θανατηφόρο.
Στα χρόνια μου στο The Skin Cancer Foundation ως συγγραφέας, εκδότης και επιστημονικός διευθυντής, είχα το προνόμιο να βλέπω τις προοπτικές για τη θεραπεία του προχωρημένου μελανώματος να πηγαίνουν από το μηδέν σε απεριόριστες. Όταν ξεκίνησα εδώ στις αρχές της δεκαετίας του 1990, δεν υπήρχε ούτε μία αποτελεσματική θεραπεία για προχωρημένη νόσο. Τα επόμενα αρκετά χρόνια, ο FDA ενέκρινε δύο ανοσοθεραπείες (φάρμακα που λειτουργούν ενισχύοντας την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να καταπολεμά μια ασθένεια), την ιντερφερόνη άλφα-2b για ασθενείς υψηλού κινδύνου, εντοπισμένους σταδίου ΙΙ και ασθενείς σταδίου ΙΙΙ και την Ιντερλευκίνη-2 για ασθενείς σταδίου IV. Η ιντερφερόνη κράτησε το μελάνωμα από την επανεμφάνιση για λίγο, αλλά τελικά δεν κρατούσε τους ασθενείς στη ζωή για περισσότερο. Η ιντερλευκίνη κράτησε μερικούς ασθενείς στη ζωή περισσότερο, αλλά όχι πάρα πολλούς.
Επιτέλους, μια σημαντική ανακάλυψη
Μόλις το 2011, μετά από περισσότερα από δώδεκα χρόνια χωρίς άλλες εγκρίσεις από την FDA, η επανάσταση ξεκίνησε σοβαρά. Εκείνο το έτος, δύο διαφορετικοί τύποι θεραπείας, η στοχευμένη θεραπεία και η ανοσοθεραπεία αποκλεισμού σημείων ελέγχου, εκτόξευσαν τις πρώτες τους επιθέσεις κατά του μελανώματος σταδίου IV. Πρώτον, ο FDA ενέκρινε το φάρμακο βεμουραφενίμπη (Zelboraf®), το οποίο στόχευε και απενεργοποίησε ένα ελαττωματικό γονίδιο που προκαλεί καρκίνο που ονομάζεται BRAF που βρέθηκε σε περίπου τους μισούς ασθενείς με μελάνωμα. Αργότερα μέσα στο έτος, ο FDA ενέκρινε το ipilimumab (Yervoy®), ένα φάρμακο που αναφέρεται ως ανοσοθεραπεία αποκλεισμού σημείων ελέγχου επειδή μπλοκάρει ένα βασικό σημείο ελέγχου που ονομάζεται CTLA-4 που κατά λάθος στέλνει μηνύματα στο ανοσοποιητικό σύστημα (συγκεκριμένα στα Τ κύτταρα) για να το εμποδίσει να επιτεθεί στο μελάνωμα. Αυτά τα φάρμακα άρχισαν να κρατούν στη ζωή ασθενείς που στο παρελθόν θα πέθαιναν σε λίγους μήνες για πολλούς περισσότερους μήνες και συχνά για δύο έως τρία χρόνια ή μερικές φορές πολλά περισσότερα χρόνια.
Στα έξι χρόνια από τότε, νέες στοχευμένες θεραπείες και ανοσοθεραπείες για το μελάνωμα σταδίου IV έχουν έρθει γρήγορα και με μανία, με σχεδόν δώδεκα εγκρίσεις από την FDA. Ιδιαίτερα αξιοσημείωτες ήταν οι θεραπείες αποκλεισμού σημείων ελέγχου nivolumab (Opdivo®) και το pembrolizumab (Keytruda®), τα οποία μπλοκάρουν ένα διαφορετικό ανοσοποιητικό σημείο ελέγχου, το PD-1 (προγραμματισμένος θάνατος-1). Έχουν αποδειχθεί ακόμη πιο αποτελεσματικά από το ipilimumab και προκαλούν λιγότερες σοβαρές παρενέργειες. Και φαινομενικά η πιο αποτελεσματική από όλες ήταν μια θεραπεία που συνδυάζει το ipilimumab και το nivolumab (και τα δύο παράγονται από την Bristol-Myers Squibb), αν και μπορεί να έχει σκληρότερες δυσμενείς επιπτώσεις για ορισμένους ασθενείς από οποιαδήποτε άλλη θεραπεία που χρησιμοποιείται μόνη της. Ευτυχώς, οι γιατροί μαθαίνουν πώς να εντοπίζουν και να αντιμετωπίζουν αυτές τις επιπτώσεις νωρίτερα. Οι περισσότεροι ασθενείς που λαμβάνουν αυτά τα νεότερα φάρμακα ζουν τώρα τουλάχιστον δύο ή τρία χρόνια περισσότερο από τους ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα παλαιότερα και περίπου το 20 τοις εκατό ζει περισσότερα από πέντε χρόνια, προφανώς θεραπευμένα.
Το τελευταίο Εξελίξεις
Το 2015, το ipilimumab εγκρίθηκε ως θεραπεία για το μελάνωμα σταδίου III. Εγκρίθηκε ως επικουρική θεραπεία, που σημαίνει μια πρόσθετη θεραπεία μετά από χειρουργική επέμβαση που έχει σχεδιαστεί για να βοηθήσει στη μείωση του κινδύνου επανεμφάνισης του καρκίνου και εξάπλωσης σε όλο το σώμα. Το ipilimumab έγινε γρήγορα η θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς σταδίου III (που σημαίνει ότι θεωρείται η καλύτερη διαθέσιμη θεραπεία και η πρώτη που δοκιμάστηκε για τους περισσότερους ασθενείς), επειδή όχι μόνο καθυστέρησε την υποτροπή περισσότερο από την ιντερφερόνη, αλλά αύξησε τη συνολική επιβίωση για περισσότερους ασθενείς από κάθε προηγούμενο φάρμακο.
Τώρα, μόλις τις τελευταίες δύο εβδομάδες, το nivolumab έχει επίσης εγκριθεί ως επικουρική θεραπεία για το μελάνωμα σταδίου III. Η μελέτη που οδήγησε στην έγκριση έδειξε κυρίως ότι καθυστέρησε την υποτροπή περισσότερο από το ipilimumab, με πολύ λιγότερο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες μπορούν να εκτροχιάσουν μια θεραπεία και μερικές φορές να οδηγήσουν ακόμη και σε θάνατο. Η εν εξελίξει μελέτη εξετάζει τώρα δευτερευόντως τη συνολική επιβίωση.
«Μέχρι σήμερα, μόνο το ipilimumab έχει αποδείξει όφελος συνολικής επιβίωσης (OS) σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών», λέει ο Awny Farajallah, MD, επικεφαλής της ιατρικής ογκολογίας των ΗΠΑ για το Bristol-Myers Squibb. "Αλλά αυτό θα μπορούσε να αλλάξει καθώς τα αποτελέσματα του λειτουργικού συστήματος έρχονται για το nivolumab."
Κοιτάζοντας μπροστά
Η επικουρική θεραπεία φαίνεται να είναι το επόμενο μεγάλο πράγμα στη θεραπεία του μελανώματος και πιθανώς θα εγκριθούν περισσότερες επικουρικές θεραπείες τα επόμενα δύο χρόνια. Για παράδειγμα, τα αποτελέσματα της μελέτης σχετικά με το συνδυασμό nivolumab-ipilimumab ως επικουρική θεραπεία αναμένονται μέχρι το τέλος του 2020. Γιατί είναι τόσο σημαντικές αυτές οι θεραπείες; Απλώς, όσο νωρίτερα ανιχνεύσετε και θεραπεύσετε το μελάνωμα, τόσο μεγαλύτερες είναι οι πιθανότητές σας για μακροπρόθεσμη επιβίωση και αποφυγή υποτροπής. Οι ασθενείς με πρώιμο μελάνωμα έχουν εκτιμώμενο 99 τοις εκατό πενταετή επιβίωση, οι ασθενείς σταδίου ΙΙΙ 63 τοις εκατό πενταετής επιβίωση και οι ασθενείς σταδίου IV, ακόμη και με τα νέα φάρμακα, μόνο 20 τοις εκατό πενταετή επιβίωση. Οι πιθανότητές σας να σταματήσετε το κρύωμα του μελανώματος είναι πολύ καλύτερες εάν μπορείτε να το επιτεθείτε αποτελεσματικά στο στάδιο III παρά στο στάδιο IV.
«Είμαστε πολύ ενθουσιασμένοι για την έγκριση του επικουρικού nivolumab», λέει ο Δρ Farajallah. «Μέχρι σήμερα, το 71 έως το 85 τοις εκατό των ασθενών σταδίου ΙΙΙ θα έχουν υποτροπή και αυτό μας δίνει μια σημαντική επιπλέον επιλογή για να μειώσουμε αυτούς τους αριθμούς». Σε 18 μήνες δοκιμών, σημειώνει, οι ασθενείς έκαναν 66% περισσότερο χρόνο χωρίς υποτροπή στο nivolumab έναντι 52% στο ipilimumab, με πολύ λιγότερες επικίνδυνες ανεπιθύμητες ενέργειες.
«Η επικουρική θεραπεία είναι ένα σημαντικό μέρος των προσπαθειών μας για την προώθηση της θεραπείας του καρκίνου μέσω της ανοσο-ογκολογίας, με απώτερο στόχο την παροχή μιας πιθανής θεραπείας», λέει ο Δρ Farajallah.
