Le programme de subventions de recherche de la Skin Cancer Foundation a donné aux jeunes médecins et chercheurs un coup de pouce particulier pour les études qui ont servi de tremplin vers des percées majeures qui ont sauvé des vies. Il a également cimenté les liens entre la Fondation, les donateurs et certains des chercheurs les plus importants au monde sur le cancer de la peau.
Par MARK TEICH
Parfois, un coup de pouce utile peut changer le monde.
Au fil des ans, le programme de subventions de recherche de la Skin Cancer Foundation a octroyé plus de 1.6 million de dollars à de jeunes médecins et chercheurs menant des études prometteuses sur le cancer de la peau. Chaque année, le comité des subventions de recherche, composé de six médecins, évalue minutieusement de nombreuses propositions soumises par des internes, des résidents et de jeunes professeurs en dermatologie. Certains lauréats deviennent des chercheurs de renom dans leur domaine, tandis que d'autres mettent leurs connaissances au service des patients. Nombreux sont ceux qui font les deux.
Parfois, les subventions s'avèrent être juste le catalyseur dont ils ont besoin pour de plus grandes choses, tout en menant à des relations dynamiques et durables entre les chercheurs et la Fondation. Deux des pionniers dans leurs domaines respectifs de recherche et de traitement du cancer de la peau, le dermatologue Paul Nghiem, MD, et l'oncologue médical Jedd Wolchok, MD, ont travaillé avec la Fondation sur de nombreux projets importants après avoir reçu nos subventions, aidant à renforcer les programmes éducatifs que nous offrir. Les deux remercient la Skin Cancer Foundation pour avoir financé les premiers travaux qui ont fait une différence majeure.
PHOTO PRINCIPALE : Des pionniers dans leurs domaines. La subvention obtenue en 2007 par le Dr Paul Nghiem (à gauche) a contribué à la mise au point du premier médicament approuvé pour traiter les carcinomes à cellules de Merkel, une forme agressive de cancer. Le Dr Jedd Wolchok (à droite) explique que sa subvention de 2011 a permis aux chercheurs d’approfondir leurs connaissances sur la biologie des nouveaux médicaments contre le mélanome avancé et sur la manière de les combiner.
Percées dans le carcinome à cellules de Merkel
En 2007, le Dr Nghiem, alors professeur adjoint au Département de médecine, Division de dermatologie, de l'Université de Washington à Seattle, a reçu une subvention de la Fondation pour son projet intitulé « Carcinome à cellules de Merkel : Création d'une boîte à outils de tumeurs et de lignées cellulaires ». Le carcinome à cellules de Merkel (CCM), un cancer de la peau rare, est plus difficile à détecter que le mélanome et métastase beaucoup plus tôt dans son développement, se propageant souvent aux ganglions lymphatiques avant même d'être diagnostiqué.
Lorsque le Dr Nghiem a reçu la subvention, l'incidence du MCC avait triplé au cours des 15 années précédentes, ce qui en faisait la deuxième cause de décès par cancer de la peau autre que le mélanome. Pourtant, on en savait très peu sur sa base moléculaire et peu de recherches existaient sur la façon de le traiter. « Il y avait un grand besoin de données de haute qualité sur les patients et d'échantillons de tumeurs pour les études génétiques cliniques et moléculaires », note le Dr Nghiem.
Avec la subvention de la Fondation, le Dr Nghiem visait à faire progresser la compréhension de la biologie et de la thérapie optimale du MCC en créant un programme combinant traitement et recherche moléculaire. Ses objectifs étaient 1) d'acquérir et de préserver des tumeurs MCC adaptées aux études génétiques et biochimiques, et 2) de développer de nouvelles lignées cellulaires à étudier à partir de ces échantillons de tumeurs.
C'est exactement ainsi que lui et son équipe ont utilisé la subvention, et avec un grand succès, en préparant la plupart des travaux majeurs sur le MCC qui ont suivi. « La subvention de la Fondation était le premier financement dédié que nous avions pour notre référentiel, qui compte maintenant 1,380 40 patients MCC avec des données et des échantillons. Le référentiel a joué un rôle dans plus de XNUMX publications et a contribué à de nombreux changements dans les normes de traitement du MCC. Il a finalement contribué à recevoir cinq subventions majeures des NIH, ainsi que d'autres. Cela a également conduit à un test sanguin qui sauve des vies en détectant une récidive précoce de la maladie, ainsi qu'à la toute première approbation de médicament, l'avelumab (Bavencio), pour cette maladie en fournissant des preuves convaincantes que l'immunothérapie devrait être explorée chez les patients atteints de MCC avancé. .”
Le Dr Nghiem, titulaire de la chaire George F. Odland en dermatologie, directeur du service de dermatologie de l'Université de Washington et professeur de dermatologie/médecine à l'Université de Washington, a ensuite publié les connaissances acquises par son équipe et lui dans le Journal de la Fondation contre le cancer de la peau de 2009. En 2016, il a collaboré avec nous à la création de notre première section consacrée au carcinome à cellules de Merkel sur notre site web. « Je tiens à exprimer ma profonde gratitude à la Fondation pour son soutien à la recherche », déclare le Dr Nghiem. « Son impact a été considérable. »
Faire la différence. Des donateurs passionnés comme Linda Nagel (au centre), sa sœur Lori et leur amie Janeé contribuent à financer la recherche vitale grâce à notre programme de subventions.
Élever la barre pour le mélanome avancé
La Fondation a accordé au Dr Wolchok, alors médecin traitant associé au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, une subvention en 2011 pour son projet, "To Prospectively Investigate the Immunologic Effects of the Combination of a BRAF Inhibitor (BMS-908662) with the CTLA-Blocking Anticorps Ipilimumab utilisant des programmes de traitement simultanés et séquentiels. » C'est la manière d'un scientifique de dire qu'il examinait les effets de la combinaison de deux types différents de thérapies contre le mélanome.
Lorsque le Dr Wolchok a reçu la subvention, aucun traitement médical contre le mélanome avancé (stades III et IV) n'avait été approuvé par la FDA depuis plus de douze ans, et aucun des trois médicaments existants ne prolongeait la vie des patients. En réalité, la plupart décédaient quelques mois après le diagnostic. Le Dr Wolchok et d'autres chercheurs constataient cependant des résultats exceptionnels avec deux nouveaux types de traitements expérimentaux : la thérapie ciblée et l'immunothérapie par blocage des points de contrôle immunitaire.
La thérapie ciblée a fonctionné en arrêtant un gène responsable du mélanome appelé BRAF, entraînant souvent la disparition complète de la plupart ou de la totalité des tumeurs des patients. L'immunothérapie par blocage des points de contrôle, en particulier le médicament ipilimumab (Yervoy), a aidé le système immunitaire à combattre le mélanome en désactivant un point de contrôle qui le retenait.
Même à cette époque, alors que ces deux types de pharmacothérapie étaient encore expérimentaux, les chercheurs soupçonnaient que si l'un ou l'autre pouvait être efficace contre le mélanome, leur combinaison pourrait être encore plus bénéfique. La subvention du Dr Wolchok de la Fondation visait à déterminer si la combinaison de l'ipilimumab avec un inhibiteur ciblé de BRAF produirait de plus grands avantages que l'un ou l'autre médicament seul.
Il est vital de continuer à financer la recherche, car les grandes découvertes prennent souvent du temps. Parfois, lorsqu'une étude commence dans une direction, elle finit par prendre une tournure qui peut révéler des connaissances encore plus importantes. Dans l'étude du Dr Wolchok, l'inhibiteur de BRAF a étonnamment non seulement désactivé le gène BRAF défectueux, mais également activé les cellules immunitaires. Personne ne savait qu'un inhibiteur de BRAF pouvait faire cela. En fait, en combinaison avec les effets déjà puissants de l'ipilimumab, il a accéléré le système immunitaire, provoquant des effets «auto-immuns» dangereux dans lesquels le système immunitaire a commencé à attaquer le corps lui-même. "En ce qui concerne les thérapies BRAF ciblées, nous avons tendance à ne penser qu'à leurs effets inhibiteurs directement sur la tumeur", rappelle le Dr Wolchok. « Nous ne pensons pas qu'ils aient également un effet sur les cellules immunitaires. C'était une découverte extrêmement importante.
Les résultats ont conduit le Dr Wolchok et d'autres chercheurs à revenir à la planche à dessin et à développer différentes combinaisons thérapeutiques qui s'avéreraient bénéfiques sans produire cet effet auto-immun. "Avec cette adaptation, ces thérapies combinées ont recommencé à progresser", explique le Dr Wolchok. « L'étude utilisant la subvention de la Fondation nous en a appris davantage sur la biologie des deux types de thérapie et nous a donné une leçon importante pour comprendre les toxicités possibles de la combinaison de ces médicaments. Cela a amené les gens à réfléchir au potentiel d'un traitement ciblé pour avoir un effet sur le système immunitaire. Cela nous a appris à faire preuve de prudence lorsque nous combinons ces médicaments. »
Le moment de la subvention du Dr Wolchok n'aurait pas pu être meilleur. Un mois après l'avoir reçu, l'ipilimumab, la thérapie de blocage des points de contrôle, a été approuvé par la FDA. Plus tard cette année-là, le premier traitement ciblé par les inhibiteurs de BRAF, un médicament appelé vemurafenib (Zelboraf), a été approuvé. Au cours des deux années suivantes, de nouveaux exemples des deux types de thérapie ont été approuvés, et bientôt ils ont été combinés de différentes manières. Aujourd'hui, les chercheurs découvrent qu'ils peuvent combiner le vemurafenib avec de nouveaux traitements de blocage des points de contrôle pour attaquer le mélanome plus fortement, sans suractiver dangereusement le système immunitaire.
Les thérapies combinées s'avèrent être la clé pour augmenter la durée de vie des patients. Aujourd'hui, environ 50 % des patients sous certaines thérapies combinées vivent trois ans ou plus, certains étant essentiellement guéris. Ces nouveaux traitements ont totalement changé les perspectives des patients atteints de mélanome avancé, et le Dr Wolchok a été un acteur majeur de cette révolution.
Le Dr Wolchok a relaté une grande partie de ces progrès dans le bulletin de la Fondation, The Melanoma Letter . Il a d'abord décrit les premiers espoirs suscités par l'ipilimumab. Après son approbation, il a rendu compte de ses bénéfices plus avérés. En 2017, il a rédigé un rapport pour le bulletin sur tous les succès vitaux obtenus à ce jour grâce à l'association de l'ipilimumab et d'un autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire, le nivolumab (Opdivo).
Les prochaines superstars ?
Chaque année, la Fondation accorde des bourses à de jeunes chercheurs et cliniciens qui promettent de faire un jour des percées qui changeront le domaine du traitement du cancer de la peau. Tout comme les chercheurs ont reconnu la Fondation pour son rôle dans le soutien de leurs projets, nous devons remercier les généreux donateurs qui rendent tout cela possible. Il y a des patients atteints de carcinome à cellules de Merkel et de mélanome en vie aujourd'hui grâce à ces subventions apparemment « petites ».
*Cet article a été publié pour la première fois dans le numéro 2018 du Skin Cancer Foundation Journal.
