メラノーマのパイオニアたち：2024年ASCO年次総会でのスピーチで、リン・M・シュクター医師は「がんで亡くなったすべての方々に敬意を表します。私たちはこれからも闘い続けます」と述べました。写真提供：ジュリー・ベイン
良いニュースをお探しなら、進行性皮膚がんとの闘いの中に見つけることができるでしょう。そして、その先頭に立ってきたのがメラノーマです。過去15年間で、転移性メラノーマは、死に至る可能性の高い病気から、治癒可能な病気へと変化しました。
2024年6月、米国臨床腫瘍学会（ASCO）の会長を退任するリン・M・シュクター医師は、シカゴで開催された同学会の会合で、心温まるメッセージを述べた。「私は35年以上にわたり、かつては治療不可能と考えられていた悪性黒色腫を専門としてきました。実際、私がフェローシップを始めた頃は、なぜ悪性黒色腫を選んだのかとよく聞かれました。手術以外の治療法はなく、予後は絶望的でした。初期の頃は、私は実質的にホスピス医でした。」
「しかし、当時からすでに」と、ペンシルベニア大学医学部タラ・ミラー医学センター所長のシュヒター博士は続けた。「新たな科学から得られた手がかりは、免疫療法と分子標的療法の潜在的な力を示唆していました。そして実際、数十年をかけて、研究室と臨床の研究者たちは、この有望な科学を徐々に、そして強力な新しい治療法へと転換し、かつては治療砂漠だった場所を、メラノーマの患者さんにとって選択肢が豊富な熱帯雨林へと変えていったのです。」
彼女は次に、かつてステージIVの悪性黒色腫を患い、中には脳転移を起こしていた患者もいた24人の患者のスライドを見せた。彼らは皆、今では悪性黒色腫が完治し、治療も終了しており、中には10年以上も治療を続けている患者もいた。これはまさに進歩だ！
もちろん、やるべきことはまだたくさん残っています。メラノーマは、転移する前（つまり、転移する前）に発見されれば通常は外科的に根絶できますが、それでも最も一般的な3種類の皮膚がんの中で最も危険なものであり、米国では毎年8,000人以上が死亡しています。これは、この国で毎年診断される10万件の症例のうち約半数がすでに浸潤段階にあり、皮膚の最上層を超えて浸潤しているためです。これらのメラノーマの治療はより複雑で、成功する可能性は低くなります。しかし、このあまりにも致命的な病気との闘いにおいて、私たちがまだどれだけ先を歩まなければならないかを理解するには、私たちが今日に至るまでの経緯を知ることが役立ちます。
展開する革命
メラノーマの治療は2011年に始まった。当時、FDAはチェックポイント阻害剤と呼ばれる新しい種類の薬剤の第一号であるイピリムマブを承認した。これらの免疫療法は、免疫系のロボット警官であるT細胞の分子的な「オフ」スイッチを遮断することで作用し、T細胞を腫瘍細胞を容赦なく殺す細胞へと変貌させる。
イピリムマブは、これまでのどの薬剤も成し遂げられなかったことを実現しました。進行性黒色腫患者の生存期間中央値を6ヶ月から11ヶ月へと大幅に延長したのです。さらに、患者の約4分の1が3年以上生存し、そのほとんどが10年以上生存しました。この薬剤の副作用は、時に重篤なものもありましたが、概ね許容範囲内でした。そして、ペムブロリズマブとニボルマブという2つの免疫チェックポイント阻害剤が黒色腫治療薬として承認されると、生存率はさらに向上しました。
「2000年2001月にステージIVの悪性黒色腫と診断されたら、2010年まで生きられない可能性が高かったのです」と、タンパにあるH・リー・モフィットがんセンター・研究所皮膚腫瘍科長のバーノン・ソンダック医師は言います。「つい最近の5年でさえ、50年生存率はわずかXNUMX%でした。今日では、チェックポイント阻害剤を服用していれば、その期間生きられる確率はXNUMX%です。これが『変革的』な状態です。」
もう一つの例は、昨年12月に100歳で亡くなったジミー・カーター元大統領だ。ペンブロ（通称）が彼の命を救ってから9年後のことだった。
しかし、メラノーマ治療の変革はこれらの薬剤で止まりませんでした。イピリムマブが登場したのと同じ年に、FDAは進行性メラノーマに対する初の「標的」薬であるベムラフェニブを承認しました。標的療法は、特定の変異によって引き起こされる癌の増殖を阻害します。ベムラフェニブの場合はBRAFと呼ばれる遺伝子、その後継薬の場合はMEKやc-KITなどの遺伝子です。この作用機序により、その有用性の範囲は限られています。これらの薬剤は特定の癌にしか効果がなく、癌が薬剤に適応すると効果がなくなることがよくあります。しかし、いくつかの重要な点で、メラノーマに対する武器を強化しています。
まず、標的薬は手術後に投与するとメラノーマを完全に治癒させる場合があり、また、（様々な理由で）チェックポイント阻害剤の投与対象とならない一部の患者においては、少なくともある程度延命効果を発揮します。次に、標的薬は他の治療法と併用することで、両方の効果を高めることができます。例えば、BRAF阻害剤とMEK阻害剤のように2種類の標的療法を併用すると、関連する遺伝子変異を持つがん患者において、副作用を軽減しながら有効性が向上することがよくあります。また、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に掲載された最近の研究によると、チェックポイント阻害剤とBRAF阻害剤の両方を投与された患者のうち、5年後も生存していたのは60％でした。
2015年、FDAは進行性黒色腫に対する新たな精密誘導兵器として、タリモゲン・ラヘルパレプベック（T-VEC）を承認しました。これは史上初の腫瘍溶解性免疫療法です。この治療法では、ウイルスを遺伝子操作してがん細胞に感染・破壊するようにし、固形腫瘍に注入します。腫瘍が縮小するにつれて、患者の免疫系を刺激して全身の転移巣を攻撃する化学物質が放出されます。T-VECは単独では免疫チェックポイント阻害剤よりも効果が低いものの、併用することでその効果を高めることができます。
過去のブレークスルーを基に
それでも、免疫療法を受けている患者の多くは効果がないか、時間の経過とともに効果がなくなる可能性があります。また、メラノーマの原因となる遺伝子変異のいくつかには、まだ標的薬が存在しません。研究をさらに進めるため、研究者たちはこれらの領域で新薬の開発を進め、新薬と既存薬の両方を様々な組み合わせで試験しています。「私たちは、これらの薬をどのように最適に使用すればいいのかを考えています」とソンダック博士は言います。「適切な組み合わせと適切な順序とはどのようなものでしょうか？」
これらの研究の中には、こうした治療法の対象となる患者層を拡大することを目的としたものもあれば、治療効果を高めることを目的としたもの、また、使いやすさや汎用性を向上させることを目的としたものもある。例えば、2025年初頭には、FDAは、これまで静脈内投与のみでしか入手できなかったチェックポイント阻害剤であるニボルマブとアテゾリズマブの注射剤を承認した。注射剤は投与時間がはるかに短く（約5分に対し、静脈内投与は30～60分）、患者が専門クリニックに通う必要もない。
開発中の実験的な腫瘍溶解性免疫療法であるRP1があります。先行薬であるT-VECと同様に、RP1は改変ヘルペスウイルスを用いてがん細胞を攻撃します。しかし、皮膚から容易にアクセスできる腫瘍やリンパ節にしか使用できない従来の薬剤とは異なり、RPXNUMXは転移性黒色腫の腫瘍発生部位として多い肝臓や肺などの内臓にも注入できます。
臨床試験の予備的な結果によると、RP1とニボルマブの併用により、標準治療単独では効果がなかった多くの患者の生存期間が大幅に延長することが示唆されています。FDAは2024年XNUMX月、この薬剤を切望されていた画期的治療薬（Breakthrough Therapy）に指定しました。
個別化医療の可能性を解き放つ
既存の治療法のこうした微調整に加え、メラノーマ治療においてもより根本的な変革が進行中です。2011年以降、より個別化されたアプローチへと向かう傾向が強まってきたとすれば、これらの技術は飛躍的な進歩と言えるでしょう。
例えば昨年、FDAはメラノーマに対する初の腫瘍浸潤リンパ球（TIL）療法であるリフィリューセルを承認しました。これは国立がん研究所の研究者によって開発された「生きた薬」です。このタイプの免疫療法では、医師は患者の腫瘍組織を採取し、そこに浸潤したT細胞を分離します。その後、数十億個のTILが研究室で培養されます。患者の他の免疫細胞（治療反応を抑制する可能性がある）を減少させるために化学療法を行った後、TILは血流に戻され、そこでがん細胞を攻撃し始めます。
TIL療法は、特定の腫瘍の防御機構を回避する方法を知っているT細胞の免疫記憶を活用し、患者の悪性度に特有の分子標的を特定することができます。また、TILは患者自身の体から採取されるため、オフターゲット効果のリスクは低いです。この治療法は、標準治療に反応しなかった多くの患者に有効性を示し、チェックポイント阻害剤と同等、あるいはそれ以上の有効性を示します。
もう一つの変革をもたらす可能性のある技術は、古くからある免疫療法、すなわちワクチンを個人に合わせて改良することです。科学者たちは長い間、この武器をがんとの戦いに応用しようと苦闘してきましたが、成功は限定的でした。しかし2023年、ニューヨーク大学ランゴーン校パールマッターがんセンターの研究者たちは画期的な発見を報告しました。個人のがん細胞が発現するタンパク質を標的とするmRNAワクチンとペムブロリズマブの併用は、手術を受けた100人以上のメラノーマ患者において、ペムブロリズマブ単独と比較して再発予防効果がほぼXNUMX倍であることが示されました。それ以来、このワクチンと他のチェックポイント阻害剤の併用は臨床試験の後期段階に入り、今後数年以内にXNUMXつ、あるいは複数のワクチンが承認される可能性があります。
研究者たちは、どの患者がどの治療法に最もよく反応するか、そしていつ反応するかを予測するために設計された個別化検査の開発にも取り組んでいます。例えば、多くの二段階療法において重要な問題の一つは、どの組み合わせを最初に使用すべきかということです。例えば、状況によっては、ある薬剤は術前補助療法または術後補助療法（つまり、原発腫瘍の外科的切除の前または後）のどちらで投与した方が効果的である場合もあります。しかし、患者によって治療の段階によって、異なる治療法への反応がより良好になる場合もあります。
「私たちはこれまで、メラノーマの厚さの0.1mmの違いといった、生理学的に微細な違いに基づいて手術の可否を判断してきました」とソンダック医師は指摘する。「次のステップは、患者とがんの両方における遺伝学的および分子学的特徴に基づいて決定を下すことです。」市販の遺伝子パネルは、すでにメラノーマの転移や再発のリスクに関するデータを提供しており、今後数年以内に標的薬以外の治療法を提案できるようになると期待されている。
今日の奇跡に驚嘆する
メラノーマ治療の将来がどうなろうとも、わずか15年で私たちが成し遂げた進歩は目を見張るほどです。最近、ソンダック医師は、皮膚病変を外科的に切除した後、センチネルリンパ節にメラノーマ細胞が見つかった患者を治療しました。患者のメラノーマが近くのリンパ節に再発したため、研究チームはチェックポイント阻害剤の投与を開始しました。その後、CTスキャン（腫瘍の増殖を示唆する腫脹を検出するため）とPETスキャン（異常な細胞活動を検出するため）を用いて、そのリンパ節とその周囲のリンパ節をモニタリングしました。
「数回投与した後、治療は効いていないようでした」とソンダック医師は回想する。「リンパ節が一つ少し大きくなっていました。PETスキャンでもホットスポットがありました。」疑わしいリンパ節を摘出すると、腫れ上がり黒ずんだ様子から、彼はそれが癌であると確信した。しかし、病理学者は、そこに含まれていた腫瘍の95%が死滅していると診断した。皆が驚いたことに、患者の長期生存の見通しは悲惨なものから非常に良好なものへと一変した。
「今では、これらの治療法のおかげで、週に何度もこのような症例を目にします」とソンダック医師は言う。「そのたびに驚嘆しています。」
ケネス・ミラーはニューヨーク州北部を拠点とするジャーナリストです。進行性非黒色腫皮膚がん患者に対する同様の画期的な治療法については、こちらの記事をご覧ください。
