Von Mark Teich
Mit der FDA-Zulassung des Medikaments Nivolumab (Opdivo® , zuvor für Melanome im Stadium IV zugelassen) zur Behandlung von Melanomen im Stadium III haben wir die nächste wichtige Phase der Immuntherapie-Revolution erreicht. Es ist eine Revolution, von der die meisten der weltweit führenden Experten überzeugt sind, dass sie eines Tages, möglicherweise innerhalb eines Jahrzehnts, fortgeschrittene Melanome ( Stadium III und IV ) von einer tödlichen zu einer chronischen oder sogar heilbaren Erkrankung machen wird.
In meinen Jahren bei der Skin Cancer Foundation als Autorin, Redakteurin und wissenschaftliche Leiterin hatte ich das Privileg zu sehen, wie die Aussichten für die Behandlung von fortgeschrittenem Melanom von null auf grenzenlos gestiegen sind. Als ich Anfang der 1990er Jahre hier anfing, gab es keine einzige wirksame Behandlung für fortgeschrittene Erkrankungen. In den nächsten Jahren genehmigte die FDA zwei Immuntherapien (Medikamente, die die Fähigkeit des Immunsystems stärken, eine Krankheit zu bekämpfen), Interferon alfa-2b für lokalisierte Hochrisikopatienten im Stadium II und Stadium III und Interleukin-2 für Patienten im Stadium IV. Interferon verhinderte für eine Weile das Wiederauftreten von Melanomen, aber am Ende hielt es die Patienten nicht länger am Leben. Interleukin hat einige Patienten länger am Leben gehalten, aber nicht sehr viele.
Endlich ein Durchbruch
Erst 2011, nach über einem Dutzend Jahren ohne weitere FDA-Zulassungen, begann die Revolution in der Behandlung von Melanomen im Stadium IV. In diesem Jahr starteten zwei unterschiedliche Therapieansätze – die zielgerichtete Therapie und die Checkpoint-Blockade-Immuntherapie – ihre ersten Angriffe. Zunächst genehmigte die FDA das Medikament Vemurafenib (Zelboraf® ) , das ein defektes, krebsverursachendes Gen namens BRAF, das bei etwa der Hälfte aller Melanompatienten vorkommt, gezielt deaktiviert. Später im selben Jahr genehmigte die FDA Ipilimumab (Yervoy® ) , ein Medikament, das als Checkpoint-Blockade-Immuntherapie bezeichnet wird, da es einen wichtigen Checkpoint namens CTLA-4 blockiert. Dieser Checkpoint sendet fälschlicherweise Signale an das Immunsystem (insbesondere an die T-Zellen), die es daran hindern, das Melanom anzugreifen. Dank dieser Medikamente konnten Patienten, die zuvor innerhalb weniger Monate gestorben wären, viele weitere Monate, oft zwei bis drei Jahre oder sogar noch viel länger am Leben erhalten.
In den sechs Jahren seither haben sich neue zielgerichtete Therapien und Immuntherapien für das Melanom im Stadium IV rasant entwickelt, mit fast einem Dutzend FDA-Zulassungen. Besonders hervorzuheben sind die Checkpoint-Blockade-Therapien Nivolumab (Opdivo® ) und Pembrolizumab (Keytruda® ) , die einen anderen Immun-Checkpoint, PD-1 (Programmed Death-1), blockieren. Sie haben sich als noch wirksamer als Ipilimumab erwiesen und verursachen weniger schwere Nebenwirkungen. Die scheinbar wirksamste Therapie ist eine Kombinationstherapie aus Ipilimumab und Nivolumab (beide von Bristol-Myers Squibb), obwohl sie bei manchen Patienten stärkere Nebenwirkungen hervorrufen kann als die anderen Monotherapien. Glücklicherweise lernen Ärzte zunehmend, diese Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen und zu behandeln. Die meisten Patienten, die diese neueren Medikamente einnehmen, leben heute mindestens zwei bis drei Jahre länger als Patienten mit fortgeschrittenem Melanom früher, und etwa 20 Prozent leben mehr als fünf Jahre und gelten als geheilt.
Neuigkeiten Entwicklungen
Im Jahr 2015 wurde Ipilimumab zur Behandlung des Melanoms im Stadium III zugelassen. Es wurde als adjuvante Therapie zugelassen, d. h. als zusätzliche Behandlung nach einer Operation, die dazu beitragen soll, das Risiko zu verringern, dass der Krebs zurückkommt und sich im ganzen Körper ausbreitet. Ipilimumab wurde schnell zur Frontlinientherapie für Patienten im Stadium III (was bedeutet, dass es als die beste verfügbare Behandlung gilt und bei den meisten Patienten als erste erprobt wurde), weil es nicht nur das Wiederauftreten länger verzögerte als Interferon, sondern auch das Gesamtüberleben für mehr Patienten länger verlängerte als alle vorherigen Arzneimittel.
Jetzt, erst in den letzten Wochen, wurde Nivolumab auch als adjuvante Therapie für das Melanom im Stadium III zugelassen. Die Studie, die zur Zulassung führte, zeigte vor allem, dass es Rezidive länger hinauszögerte als Ipilimumab, mit weitaus weniger schwerwiegenden Nebenwirkungen, die eine Therapie zum Scheitern bringen und manchmal sogar zum Tod führen können. Die laufende Studie befasst sich nun sekundär mit dem Gesamtüberleben.
„Bisher hat nur Ipilimumab bei dieser Patientenpopulation einen Vorteil für das Gesamtüberleben (OS) gezeigt“, sagt Dr. Awny Farajallah, Leiter der medizinischen Onkologie in den USA bei Bristol-Myers Squibb. „Aber das könnte sich ändern, wenn OS-Ergebnisse für Nivolumab vorliegen.“
Weiter denken
Die adjuvante Therapie scheint das nächste große Ding in der Melanombehandlung zu sein, und weitere adjuvante Therapien werden wahrscheinlich in den nächsten Jahren zugelassen. Bis Ende 2020 werden beispielsweise Studienergebnisse zur Kombination Nivolumab-Ipilimumab als adjuvante Therapie erwartet. Warum sind diese Therapien so wichtig? Einfach gesagt, je früher Sie ein Melanom erkennen und behandeln, desto größer sind Ihre Chancen auf ein langfristiges Überleben und die Vermeidung eines erneuten Auftretens. Patienten mit frühem Melanom haben eine geschätzte Fünf-Jahres-Überlebensrate von 99 Prozent, Patienten im Stadium III eine Fünf-Jahres-Überlebensrate von 63 Prozent und Patienten im Stadium IV, selbst mit den neuen Medikamenten, nur eine Fünf-Jahres-Überlebensrate von 20 Prozent. Ihre Chancen, eine Melanom-Erkältung zu stoppen, sind viel besser, wenn Sie sie effektiv im Stadium III statt im Stadium IV angreifen können.
„Wir freuen uns sehr über die Zulassung des Adjuvans Nivolumab“, sagt Dr. Farajallah. „Bis heute erleiden 71 bis 85 Prozent der Patienten im Stadium III einen Rückfall, und dies gibt uns eine wichtige zusätzliche Option, um diese Zahlen zu senken.“ In den 18 Testmonaten, stellt er fest, gingen die Patienten mit Nivolumab 66 Prozent länger ohne Rezidiv aus als 52 Prozent mit Ipilimumab, mit weitaus weniger gefährlichen Nebenwirkungen.
„Die adjuvante Therapie ist ein wichtiger Teil unserer Bemühungen, die Krebsbehandlung durch Immunonkologie voranzutreiben, mit dem ultimativen Ziel, eine potenzielle Heilung bereitzustellen“, sagt Dr. Farajallah.
