Zuschüsse fördern lebensrettende Forschung

Das Forschungsstipendienprogramm der Skin Cancer Foundation hat jungen Ärzten und Forschern einen besonderen Schub für Studien gegeben, die als Sprungbrett für wichtige lebensrettende Durchbrüche dienten. Es hat auch die Bindungen zwischen der Stiftung, Spendern und einigen der weltweit wichtigsten Hautkrebsforscher gefestigt.

By MARKEN TEICH

Manchmal kann ein hilfreicher Schubs die Welt verändern.

Im Laufe der Jahre hat die Skin Cancer Foundation's Forschungsstipendien Das Programm hat mehr als 1.6 Millionen US-Dollar für junge Ärzte und Forscher bereitgestellt, die würdige Studien zu Hautkrebs starten. Jedes Jahr wertet das sechsköpfige Ärzteteam unseres Ausschusses für Forschungsstipendien zahlreiche Vorschläge aus, die von Assistenzärzten, Stipendiaten und jungen Fakultätsmitgliedern der Dermatologie eingereicht werden. Einige der Gewinner werden später zu führenden Forschern auf ihrem Gebiet, während andere ihr Wissen nutzen und es in der direkten Patientenversorgung anwenden. Viele tun beides.

Manchmal erweisen sich die Zuschüsse als genau der Katalysator, den sie für größere Dinge brauchen, und führen gleichzeitig zu dynamischen, dauerhaften Beziehungen zwischen den Ermittlern und der Stiftung. Zwei der Vorreiter in ihren jeweiligen Bereichen der Hautkrebsforschung und -behandlung, der Dermatologe Paul Nghiem, MD, und der medizinische Onkologe Jedd Wolchok, MD, haben nach Erhalt unserer Stipendien mit der Stiftung an vielen wichtigen Projekten gearbeitet und dabei geholfen, unsere Bildungsprogramme zu stärken Angebot. Beide schreiben der Skin Cancer Foundation die Finanzierung früher Arbeiten zu, die später einen großen Unterschied gemacht haben.

TOP FOTO: Pioniere auf ihrem Gebiet. Das Stipendium, das Paul Nghiem, MD (links), 2007 erhielt, trug dazu bei, das erste zugelassene Medikament zur Behandlung des gefährlichen Merkelzellkarzinoms zu entwickeln. Jedd Wolchok, MD (rechts), sagt, sein Stipendium von 2011 habe Forschern mehr über die Biologie neuer Medikamente für fortgeschrittenes Melanom und deren Kombination beigebracht.

Durchbrüche beim Merkelzellkarzinom

Im Jahr 2007 erhielt Dr. Nghiem, damals Assistenzprofessor am Department of Medicine, Division of Dermatology, an der University of Washington in Seattle, ein Stipendium der Foundation für sein Projekt „Merkel Cell Carcinoma: Building a Tumor and Cell Line Toolbox .“ Merkelzellkarzinom (MCC), ein seltener Hautkrebs, ist schwerer zu erkennen als das Melanom und metastasiert viel früher in seiner Entwicklung und breitet sich oft zum Zeitpunkt der Diagnose auf die Lymphknoten aus.

Als Dr. Nghiem das Stipendium erhielt, hatte sich die Inzidenz von MCC in den vorangegangenen 15 Jahren verdreifacht, was es zur zweithäufigsten Todesursache bei hellem Hautkrebs machte. Dennoch war sehr wenig über seine molekularen Grundlagen bekannt, und es gab wenig Forschung darüber, wie man es behandelt. „Es bestand ein großer Bedarf an qualitativ hochwertigen Patientendaten und Tumorproben für klinische und molekulargenetische Studien“, bemerkt Dr. Nghiem.

Mit dem Stipendium der Stiftung wollte Dr. Nghiem das Verständnis der Biologie und der optimalen Therapie von MCC vorantreiben, indem er ein Programm entwickelte, das Behandlung und molekulare Forschung kombiniert. Seine Ziele waren 1) die Gewinnung und Erhaltung von MCC-Tumoren, die für genetische und biochemische Studien geeignet sind, und 2) die Entwicklung neuer Zelllinien für Studien aus diesen Tumorproben.

Genau so nutzten er und sein Team das Stipendium und bereiteten mit großem Erfolg den Tisch für einen Großteil der anschließenden Hauptarbeit an MCC. „Der Zuschuss der Stiftung war die erste zweckgebundene Finanzierung, die wir für unser Archiv hatten, das inzwischen auf 1,380 MCC-Patienten mit Daten und Proben angewachsen ist. Das Repositorium hat in mehr als 40 Veröffentlichungen eine Rolle gespielt und zu vielen Änderungen in den Behandlungsstandards von MCC beigetragen. Es hat letztendlich dazu beigetragen, fünf große NIH-Zuschüsse sowie andere zu erhalten. Es führte auch zu einem Bluttest, der Leben rettet, indem er das Wiederauftreten der Krankheit frühzeitig erkennt, sowie zur allerersten Arzneimittelzulassung, Avelumab (Bavencio), für diese Krankheit, indem er überzeugende Beweise dafür liefert, dass eine Immuntherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem MCC untersucht werden sollte .“

Dr. Nghiem, jetzt George-F.-Odland-Stiftungslehrstuhl für Dermatologie, Leiter der UW-Dermatologie und UW-Professor für Dermatologie/Medizin, schrieb in unserem 2009 Skin Cancer Foundation Journal über das Wissen, das er und sein Team gesammelt hatten 2016 arbeitete er mit uns zusammen, um unsere erste zu erstellen Merkelzellkarzinom Abschnitt auf unserer Website. „Ich bin dankbar für die Forschungsunterstützung, die mir die Stiftung gewährt hat“, sagt Dr. Nghiem. „Es war sehr wirkungsvoll.“

Einen Unterschied machen. Leidenschaftliche Spender wie Linda Nagel, Mitte, ihre Schwester Lori und ihre Freundin Janeé helfen durch unser Stipendienprogramm, die lebensrettende Forschung voranzutreiben.

Höhere Messlatte für fortgeschrittenes Melanom

Die Stiftung gewährte Dr. Wolchok, damals assoziierter behandelnder Arzt am Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 2011 ein Stipendium für sein Projekt „To Prospectively Investigate the Immunologic Effects of the Combination of a BRAF Inhibitor (BMS-908662) with the CTLA-Blocking Antikörper Ipilimumab unter Verwendung gleichzeitiger und aufeinanderfolgender Behandlungspläne.“ Das ist die Art eines Wissenschaftlers zu sagen, dass er die Auswirkungen der Kombination zweier verschiedener Arten von Melanomtherapien untersucht hat.

Als Dr. Wolchok das Stipendium erhielt, gab es keine einzige medizinische Behandlung dafür fortgeschrittenes (Stadien III und IV) Melanom war seit mehr als einem Dutzend Jahren von der FDA zugelassen, und keines der drei bestehenden Medikamente verlängerte das Leben. Tatsächlich starben die meisten Patienten innerhalb von Monaten nach der Diagnose. Dr. Wolchok und andere Forscher hatten jedoch phänomenale Erfolge mit zwei neuen Arten experimenteller Behandlungen erzielt: zielgerichtete Therapie und Checkpoint-Blockade-Immuntherapie.

Die zielgerichtete Therapie funktionierte, indem sie ein Melanom-verursachendes Gen namens BRAF abschaltete, was oft zum vollständigen Verschwinden der meisten oder aller Tumore der Patienten führte. Die Checkpoint-Blockade-Immuntherapie, insbesondere das Medikament Ipilimumab (Yervoy), half dem Immunsystem, das Melanom zu bekämpfen, indem es einen Checkpoint deaktivierte, der es zurückhielt.

Schon damals, als diese beiden Arten der medikamentösen Therapie noch experimentell waren, vermuteten die Forscher, dass beide zwar gegen Melanome wirksam sein könnten, eine Kombination jedoch noch vorteilhafter sein könnte. Dr. Wolchoks Stipendium der Stiftung zielte darauf ab, festzustellen, ob die Kombination von Ipilimumab mit einem zielgerichteten BRAF-Hemmer größere Vorteile bringen würde als jedes Medikament allein.

Es ist wichtig, die Forschung weiter zu finanzieren, denn große Entdeckungen brauchen oft Zeit. Manchmal, wenn eine Studie in eine Richtung beginnt, nimmt sie am Ende eine Wendung, die noch wichtigere Erkenntnisse offenbaren kann. In der Studie von Dr. Wolchok schaltete der BRAF-Hemmer überraschenderweise nicht nur das fehlerhafte BRAF-Gen aus, sondern aktivierte auch Immunzellen. Niemand hatte gewusst, dass ein BRAF-Hemmer das kann. Tatsächlich versetzte es in Kombination mit den bereits starken Wirkungen von Ipilimumab das Immunsystem auf Hochtouren und verursachte gefährliche „Autoimmun“-Effekte, bei denen das Immunsystem begann, den Körper selbst anzugreifen. „Bei den zielgerichteten BRAF-Therapien denken wir meist nur an ihre hemmende Wirkung direkt am Tumor“, erinnert sich Dr. Wolchok. „Wir denken nicht, dass sie auch auf Immunzellen wirken. Dies war eine äußerst wichtige Erkenntnis.“

Die Ergebnisse veranlassten Dr. Wolchok und andere Forscher, zurück ans Reißbrett zu gehen und verschiedene Therapiekombinationen zu entwickeln, die sich als vorteilhaft erweisen würden, ohne diesen Autoimmuneffekt hervorzurufen. „Mit dieser Anpassung haben diese Kombinationstherapien wieder Fortschritte gemacht“, sagt Dr. Wolchok. „Die Studie, bei der der Zuschuss der Foundation verwendet wurde, lehrte uns mehr über die Biologie beider Therapiearten und gab uns eine wichtige Lektion zum Verständnis der möglichen Toxizitäten der Kombination solcher Medikamente. Es brachte die Menschen dazu, über das Potenzial einer zielgerichteten Therapie nachzudenken, um eine Wirkung auf das Immunsystem zu haben. Es hat uns gelehrt, bei der Kombination dieser Medikamente Vorsicht walten zu lassen.“

Der Zeitpunkt für Dr. Wolchoks Stipendium hätte nicht besser sein können. Einen Monat nachdem er es erhalten hatte, wurde Ipilimumab, die Checkpoint-Blockade-Therapie, von der FDA zugelassen. Später in diesem Jahr wurde die erste gezielte Therapie mit BRAF-Inhibitoren, ein Medikament namens Vemurafenib (Zelboraf), zugelassen. In den nächsten Jahren wurden neue Beispiele für beide Therapieformen zugelassen und bald wurden sie auf unterschiedliche Weise kombiniert. Heute stellen Forscher fest, dass sie Vemurafenib mit neuen Checkpoint-Blockade-Behandlungen kombinieren können, um das Melanom stärker anzugreifen, ohne das Immunsystem gefährlich zu überaktivieren.

Kombinationstherapien erweisen sich als Schlüssel zur Verlängerung der Lebenserwartung von Patienten. Heute leben etwa 50 Prozent der Patienten mit bestimmten Kombinationstherapien drei oder mehr Jahre, einige sind im Wesentlichen geheilt. Diese neuen Behandlungen haben die Aussichten für fortgeschrittene Melanompatienten völlig verändert, und Dr. Wolchok war ein wichtiger Akteur in dieser Revolution.

Dr. Wolchok hat einen Großteil dieser Fortschritte im Newsletter der Stiftung aufgezeichnet, Die Melanom-Letter. Zuerst zeichnete er das frühe Versprechen mit Ipilimumab auf. Nach seiner Genehmigung berichtete er über seine etablierteren Vorteile. 2017 schrieb er a berichten für den Newsletter zu allen bisherigen lebensrettenden Erfolgen mit der Kombination von Ipilimumab und einem anderen Checkpoint-blockierenden Medikament namens Nivolumab (Opdivo).

Die nächsten Superstars?

Jedes Jahr vergibt die Stiftung Stipendien an junge Forscher und Kliniker, die sich versprechen, eines Tages Durchbrüche zu erzielen, die das Gebiet der Hautkrebsbehandlung verändern werden. So wie die Forscher die Stiftung für unsere Rolle bei der Unterstützung ihrer Projekte anerkennen, müssen wir den großzügigen Spendern danken, die dies alles möglich machen. Aufgrund dieser scheinbar „kleinen“ Zuschüsse leben heute Merkelzellkarzinom- und Melanompatienten.

*Dieser Artikel wurde erstmals in der Ausgabe 2018 des Skin Cancer Foundation Journal veröffentlicht.